刘小乐：用量化的能力获得数据探索精准肿瘤医学

　　新浪科技讯 10月28日中午消息，今日2017未来科学大奖颁奖典礼暨未来论坛年会在京举办。哈佛大学公共卫生学院生物统计与计算生物学系终身教授，同济大学生物信息学系教授刘小乐发表了演讲。

　　以下为演讲全文：

　　非常感谢主办方给我这样一个机会，能够在这样一个非常高端的论坛上进行交流和讲话，我们实际上已经看到了在过去的30年当中，中国的科学界和生物界发生的进展，这样的话才有了今天的论坛可能性，所以我也希望跟大家在这个方面分享一下我们在使用这些生物研究中的量化能力上的进展。我这个主题实际上对于精准肿瘤医学的探索。中文来讲也叫采矿淘金，我们希望用量化的能力获得数据挖掘，并且找到一些好的精准医疗中的金矿。我的博士论文中有一个生物探索探矿器的一个工具，所以我也会跟大家介绍一下在精准医疗中可能会怎么样做的，我有四个方面的研究，一个是肿瘤方面的基因表达机制，第二个是通过一些CRISP的筛查来获得肿瘤中的一些特异性和脆弱性，第三个是去预测对于这样的肿瘤免疫疗法的一个响应和应答，第四个是找到一些新的疗法。

　　第一个是关于应答，大家通常在看肿瘤的时候，肿瘤不仅仅是细胞本身，还有正常的细胞和免疫细胞，实际上在正常细胞中。下面是作为肿瘤，实际上我们所有的正常都是定期会对这一些细胞的环节中有一些蛋白质的退化，而这些蛋白质表面上会有受体，大家可以看到有肿瘤细胞的受体，所以他们会有互相的作用。你可以看到他的细胞是不是正常的，这些肿瘤，大家可以看到这是一个警卫，这是免疫细胞，这是正常细胞，这是我们的警卫不断的检查的，这个时候有免疫系统的话，实际上会去看到这些不正常的细胞，这个时候这些警卫会把坏人打掉，这是非常的悄无声息的坏细胞，大家可以看到左边到右边，像用酒给保卫喝醉了，在他旁边的免疫细胞就在癌症细胞旁边但是没有对肿瘤细胞进行一些攻击，所以我们会在疗法中看到左边和右边都有抗体的，这是去阻止他的状态，所以让保卫在他头上浇水让他醒过来，让他看到这是坏人，才会看到肿瘤细胞，把它杀掉，这样的话坏人被消灭了，正常细胞留下了，这是我们的免疫疗法的过程。而免疫疗法的过程中，真正的是有很多的突变，而通常是很难去进行治疗的。

　　非常不幸的是只有很少的人对这样的治疗是有效应的，所以实际上在他们的治疗之前，我们知道这是非常贵的，而且需要几个月才知道是不是有效果，因此接下来的问题是我们能不能在这之前对免疫疗法的响应和应答做出预测，所以下来也看出来了跟应答上的关系，举一个例子，T细胞的水平，实际上可以看到有多少的保卫是在职的，而T细胞的多元化会看出来有多少不同类型的警卫，因为会看不同类型的坏人，这个时候突变的负载是这一些肿瘤细胞和正常细胞不相容，也就是说这些喝醉酒的保卫有多少，这实际上可以帮助我们很好的预测，这些人对于免疫疗法是否有应答，现在我们知道有两个机理，一是通过肿瘤细胞绕过免疫来攻击人体，比如说左边是在这些肿瘤细胞里边的T细胞，他们没有去工作，要么是工作失调，要么是喝醉了，右边是非热的，但是他们没有工作。右边这个是冷的重量，就是T细胞甚至没有办法进入到肿瘤中，所以没有任何的保卫在值班，无论什么样的情况，可能都不会对免疫疗法有所应答，所以为了有一个模型，我们也做了一个非常多的获得免疫疗法的群组，然后再去比较那些有应答的和没有应答的，现在我们有非常多的获得手术的患者，这些患者实际上他们暂时还没有受过任何既往的治疗。所以没有既往治疗的患者，就可以帮助我们了解到他的免疫的健康状况，然后用他们的数据。所以第一个我们希望能够去知道怎么样对于T细胞的功能失调，对于这种热的肿瘤细胞来进行测量，我们也看到了一些群组，这是属于一个黑色素瘤的群体，可以看到他的T细胞的水平，实际上可以去预计总体生成期，所以红色的是比较高的T细胞，而通常他们的生存期更长，蓝色的部分是比较低的T细胞水平，因此生存期不太长，这个地方我们只看到的是一个条件，举一个例子来说，如果像这样一个TGFβ基因，他的T细胞水平低的时候，实际上T细胞能够做不错的，但是如果它的表达高的话，就看起来T细胞不会做什么工作，实际上告诉我们，T细胞要么就是喝醉酒了，要么就是不工作了。我们看它的时候看能不能找到类似的基因，从基因组当中去找，所以我们用我们的方式和工具，我们看群组的时候用它的递归方式来测量这个患者能够有多快的退化的时间，也根据T细胞之间的关系，另外这个基因会有多大程度和T细胞有所相互的作用来增加他的生存率，所以我们要去看是不是有一个基因的表达会影响到患者的生存期，我们会对基因组当中每一个基因进行测序，并且评分，我们实际上只会关注那些比较多的基因，看他们比较强的和T细胞有关的部分，而有趣的是五个组表现出来了，包括有白血病，黑色素瘤和其他的一些，包括了乳腺癌的肿瘤细胞，实际上都是用的相似的方式让保卫喝醉，比如说给他茅台什么的。

　　所以这样一个过程中，我们也要去看一下冷的肿瘤，就是到底有什么样的因素会防止这些免疫细胞和T细胞可以进入到肿瘤中，这个时候我们会看到相关的基因的标记，可以看不同类型的免疫细胞是不是可以防止T细胞可以进入到肿瘤中，我们可以看到三个不同类型的。包括了骨髓类的抑制细胞和肿瘤相关的巨噬细胞，以及纤维细胞等等。我们如果看到比较高的这种三种类型的细胞类型的话，总体的T细胞的活动率会更低，如果把这三个不同的都进行一个平均的话，我们实际上会看到更强的相关性，也就是说如果说这三种细胞类型存在的话，这些保卫就没有办法去值班进去杀T细胞了，所以我们看一下冷的和热的之间的肿瘤关系，看患者有所不同，而且还要依赖于具体的肿瘤的不同，比如说黑色素瘤的患者中如果有一个X轴的话是表示排斥的关系，Y轴表示的是T细胞的功能不粮，这个颜色是有多少的T细胞在癌症肿瘤细胞中，所以右边是他们T细胞没有办法进去的，左上角的这部分是T细胞进入到了肿瘤细胞，但是他们也有可能会让这些保卫更容易喝醉，所以我们把这些所有的点都平均成一个点的话，会代表一种类型的肿瘤，再去看不同的肿瘤类型。大家可以看它的负相关性。总体来说看到一些热的肿瘤，可以说它的TL表现得更加明显，我们还会看到一些冷的肿瘤，不同的肿瘤会看到不同的患者的表现，我们两种合在一起的话，可以看到免疫功能失调和排除，肿瘤的方式让我们看到了基因组学可以得到反应，无论是热肿瘤还是冷肿瘤。

　　我们可以后来问一个问题看看，看看TIDE的签名特征和肿瘤的表达情况。T细胞的排除，我们要排除功能失调和排除情况。看看哪些肿瘤细胞发生，然后进行测量。这是我们算法的预测，这是两个最大的群组研究，进行免疫疗法的治疗，大家可以看到当他在热肿瘤中峰值很高的时候的表达和非表达者。这就用蓝色是未表达者，表达者是红色的。大家可以看到这个T细胞仍然在这里工作。在冷肿瘤中我们测量一些抑制的因子，会发现一些应答的效果并不好，我们可以看到我们很难去百分之百进行准确的预测，这是比我们现有的情况更好。

　　我们看一下黑色素瘤，尽管没有哪一个用免疫疗法来进行治疗的，但是我们可以来预测一下这些患者的T细胞，在左上方，这是中庸的患者，并没有产生一些应答。现在我们在验证一些基因，因为我们相信如果说我们抑制这些基因的话就可以改进这个免疫疗法的应答，我们发现国家癌症肿瘤研究中心，会非常的重视免疫疗法的重要方面，我们也认为这些数据库是非常重要的，有利于我们更好的发现生物标记的应答情况。

　　第二个方面我想谈一谈在肿瘤方面如何识别一些新颖的疗法，之前我们提到了免疫系统识别一些抗原，它的方法是通过多样化的TB细胞受体库来进行识别，我们的体内每个人都有无数的各种各样的T或者是B细胞，有一些这样的坏人，坏细胞。我们的VDG重组在我们的基因组当中可以进行这样的做法，我们可以随机的进行重组，把D、A、J组合在一起，这是重组，除了放在一起我们也可以看到边缘有更多的细胞，有更多的细胞需要研究。对B细胞的受体进行研究，对抗体做出研究。因为抗体和防御外界入侵的坏人是有关系的。我们看一下蓝色，大家看到这里，如果说健康出现问题的话，在细胞上出现反应，会需要外界的干预，大家可以搜集患者的血液，还有具体研究一些他们的TB细胞在组织中的类型，这种研究可以说是价格是高昂的。这里面是我们正常的一个B细胞，在我们体内流通。发现这样的细胞的话，就会进行不断的复制。自行复制，在这样的过程中可以做三件事，第一件事情是考虑到小的点，应该能力建立一些小的突变，这一癌症的抗原可以产生抗癌的抗体再来看看绿色的，我们可以尝试不同的方法来建立这样卫士，抗体会对高水平的抗体的表达做出反应。很多的抗体开始从事自己的工作，我们可以进行这样的一些试验来衡量一下T细胞和B细胞，现在最大的群组研究已经吸引了600名患者的参与受试，如果我们看一下肿瘤的话，因为肿瘤有TB细胞，并且他们的受体在基因组里面得到了表达，理论上来说我们可以对他们进行采集，但是遗憾的是，这是一个随机的重组，我们说到对于这个基因组的测绘是非常重要的。那么，这样的重组序列是难以进行测绘，去参考性的，我们再次用了一个方法来进行所谓的垃圾搜集方法，遵循我们的基线的标准，我们考虑到类似的序列和组合，这样的方法我们进行一些加工。能够处理一万个肿瘤，在T细胞和B细胞，能够实现一个游离的状态，我们做这些事情当中我们进行肿瘤的分析，大家可以看到下面有不同的BCR，看起来好像是相同的情况。但是，他们是体细胞的表达和反应，我们应该能够获得更好的表达，在右手边，在最上边有IGM，IGA，IGD等等不同的抗体，我们称之为不同的榜首，也就是说在很多情况下，头部是一样的，但是尾部不一样，这些告诉我们这些抗体在试图进行扩张，努力的杀死癌细胞。我们在乳腺癌、肺癌等等其他的癌症中都可以看到这种现象。我们相信这样的体细胞的突变是一个非常好的指示，表明了这个抗体已经在对癌细胞做出一种发起攻击，这里面的抗原，抗体已经是识别出来了抗原，然后一起来进行帮忙。我们把它称之为天然的杀手。所谓的然杀手像一把利剑来扼杀肿瘤细胞。大家可以看到，在对抗体进行克隆行为的时候，我们说它在进行细胞的攻击，我们看到肿瘤细胞会出现过渡的表达，它试图能够产生一种盾牌把这种抗体的利剑回击回去，现在我们看到克隆的拓展发生的现象非常明显，也就是说抗体针对的是肿瘤的坏细胞。这里是不同的抗体，我们看到了有不同的癌症的群组研究中，都会使用。这里面有一个已经可以商业化的疗法，那就是ILEβ这样一个抗体，可以在一些肿瘤的患者中来使用。现在，我们的目标是要看看是不是能有更多的抗体，他们这些抗体是不是能够识别，并且能够杀死一些肿瘤的细胞。那么如果是这样的话，我们今后在治疗肿瘤的时候会更多的使用这些抗体，这是我们要做的工作。

　　我们的结论是我们相信尽管有一些患者没有接受任何的治疗，但是我们也能够得到很多的信息，看看他们的免疫系统是不是正常的，是不是好的，他们的T细胞是不是已经疲乏，是不是有过多的表达，从这样一个有关肿瘤的数据，我们可以进行垃圾的采集和搜集，看看有什么样的抗体。希望我们最终能够发现我们用这个抗体的治疗，包括了免疫的疗法，能够来阻遏肿瘤，最终能够有效的加速治疗，并且以一个成本比较低的方法来进行治疗，我想感谢我们的团队成员，他是来自于TIDE，那么现在他是一个学生，他研究的是疗法应答，他们做了一些试验，我们进行了一些基因的验证。我们可以来改进这个疗法的应答。还有我们的一些学生开发了一些算法，他还在大学里有自己的实验室。在不同的患者之间来找到一些抗体。这是我在哈佛的实验室，大家可以看到有同济大学的学生，我非常高兴的看到他们，这是资助的机构的LOGO。