深度解读：为什么找出“零号病人”如此重要？

                       

1935 年流感大流行期间，驻扎在惠灵顿军营的威尔士卫队士兵集体漱喉咙防流感

被误解的零号病人

1981年6月5日，美国医生首次向全世界报告了一种奇怪的疾病，病人的免疫系统几乎完全被摧毁了，导致大量平时很容易被压制的病原体纷纷暴发。

第一批患者几乎全都是生活在美国加利福尼亚州的同性恋，非常符合性传播疾病的特征，于是美国疾控中心（CDC）立即接手了这个案子，并按照性病的模式展开调查。

对付任何一种新型传染病，首先必须要做的就是尽快确定病原体。这项工作花了两年多的时间才由两家病毒实验室分别独立完成，后人将这个病毒命名为人类免疫缺陷病毒（HIV）。相比之下，新冠病毒（COVID-19）的发现只用了大约两个星期的时间，由此可见人类生物科技水平的发展是何等迅速。

几乎与此同时，追踪传染路径的工作也有了收获。性传染病和呼吸系统传染病很不一样，前者的传播链条很容易建立，只要患者不撒谎就行了。于是，研究人员很快就画出了一张包括40多位同性恋患者的性关系图，其中一位名叫盖尔坦杜加（Ga?tanDugas）的空乘人员位于很中心的位置。此人并不是加州人，只是一个经常路过加州的法裔加拿大人，于是研究人员在他的名字后面标了一个字母O，意思是说这个人来自加州之外（OutsideofCalifornia）。没想到这张表格被一位记者看到了，他错误地把字母O看成了数字0，觉得这个数字很可能意味着此人位于传染链条的起始点，于是便给他起了个外号，称其为零号病人（PatientZero）。

这个外号非常形象，完美地契合了大众对于传染病的简单想象，于是迅速传遍了全世界，顺便把杜加变成了千夫所指的罪人。当杜加于1984年因病去世之后，公众又把怨气撒在了他的家人和朋友身上，给他们带来了无穷无尽的烦恼。



零号病人盖尔坦杜加

比杜加一家更倒霉的是整个同性恋群体。报道这件事的媒体需要一个吸引眼球的名称，便生造了一个新病名，称其为与同性恋有关的免疫缺陷病（GRID）。这个名称暗示同性恋者是这个病的罪魁祸首，于是针对同性恋群体的歧视行为迅速升温，暴力事件时有发生。幸亏美国CDC很快发现异性性行为和不洁输血也有可能传播HIV病毒，并将这个病正式命名为获得性免疫缺陷综合征（AIDS，中文翻译成艾滋病），同性恋群体这才侥幸逃过一劫。

但是，零号病人这个名称却保留了下来，成为传染病的标配。此后，每次遇到一种新的传染病，媒体都会要求防疫部门追查并公布谁是零号病人，似乎只有这样才能给公众一个交代。

让人没想到的是，全世界第一位零号病人却在去世32年后被平反了。2016年10月27日出版的《自然》（Nature）杂志刊登了一篇重磅论文，作者通过对当年保留下来的一批血样进行的基因分析，发现杜加并不是HIV病毒的源头，而是这个病毒的受害者，在他被感染之前，HIV病毒早就在美国流行了一段时间了。

研究结果还显示，艾滋病绝不是1980年才从美国加州开始暴发的，而是早在70年代初期就从加勒比地区传入了美国。传染方式也很可能不是通过不洁性交，而是通过被污染的血液制品，因为70年代时美国医院所使用的血液制品大部分都来自海地。

这个例子充分说明，零号病人是一个被误解的概念，传染病不一定非得从某个具体的人开始流行，病原体完全可以通过多个源头传给人类。不但如此，即使源头只有一个，要想发现它也是一件极其困难的事情，很可能需要花费几十年的时间，还不一定能成功。如果研究机构在证据不足的情况下轻易地公布所谓零号病人，或者相关媒体不加约束地对零号病人胡乱猜测，不但有可能制造冤假错案，甚至还有可能误导公共卫生部门，妨碍对新型传染病的防控。



1983 年6 月，人们在曼哈顿的街道上举行 同志骄傲游行， 游行者举着条幅，呼吁大众多关注艾滋病研究

重要的索引病例

虽然零号病人这个概念存在很大问题，但追踪传染病源头的工作却仍然要做，这就必须引入一个新的概念来代替它。流行病学研究领域经常使用索引病例（IndexCase）这个词来代表某特定群体当中第一个被发现的感染者，此人并不一定就是这个传染病的第一位感染者，但在通常情况下，此人会被认为是该特定群体的核心传染源，对传染病的防控有着十分重要的意义。

历史上最有名的索引病例名叫玛丽马伦（MaryMallon），她于1869年9月23日出生于爱尔兰，后移民美国，在富人家里当厨子。很快就有人发现，凡是她工作过的家庭，其成员很快就会染上伤寒。虽然她本人一直很健康，但还是被美国政府先后两次强制隔离，加起来长达26年。她本人也被媒体称为伤寒玛丽，一辈子郁郁寡欢。

后来的研究表明，她是一位极其罕见的健康带菌者，虽然体内携带了大量伤寒杆菌，但她却没有发病，这就是为什么她一直不肯和疾控部门合作，并数次通过改名而逃过了隔离的原因。也正因如此，没人知道她一生中到底感染了多少人，并导致了其中多少人的死亡。这件事充分说明，传染病的传播者很有可能是无辜的，他们不是故意这么做的，我们不能轻率地对他们进行道德审判，这么做很可能导致逆反心理，结果反而更糟糕。

类似伤寒玛丽这样的人还有一个更常用的名称，叫做超级传播者（Super-spreader）。杜加虽然不是零号病人，但却是一名标准的超级传播者。当年的非典（SARS）也有一个很著名的超级传播者，他就是来自广东省的刘剑伦医生。刘医生去香港参加婚礼，在位于九龙的京华酒店911号房间住了一个晚上，结果和他同住在9层的另外16名房客都被感染了。这些人离开香港后去了世界各地，病毒也跟着他们传遍了全世界。

事后统计，全球8000多名非典感染者当中大约有一半人可以追踪到刘剑伦这里，其中大约550人不幸死亡，包括他本人在内，这个数字占到总死亡人数的70%，说明这株病毒确实相当厉害。



2009 年4 月28 日， 美国爱荷华州某养猪场的老板陷入困境， 因为 H1N1流感暴发，猪肉价格大幅下跌

如果把这4000多位感染者看作是一个单独社群的话，那么刘剑伦就是这个社群的索引病例。正是通过对刘剑伦的追踪，研究者们才首次确定了非典的病原体是一种冠状病毒，并摸清了这个病毒的传播规律，为各项防疫政策的迅速出台奠定了基础。当年针对杜加的研究也起到了类似的效果，这几个案例充分说明了索引病例的重要性。

不过，刘剑伦医生并不是第一例非典感染病例，他身上的那株极其厉害的非典病毒很有可能来自他看过的某位病人，但因为当时情况混乱，具体是哪一位已不可考。

对于非典的防控来说，找出第一个被传染的病人非常重要，因为这是一种人畜共患病（Zoonosis），病毒很可能藏身于某种动物体内，很难被发现。但因为某种契机，这个病毒要么发生了基因突变，要么和另外一种病毒发生了基因重组，导致其具备了感染人的能力，从而跳过了物种分割线，进入了人类的世界。

此后，这个病毒仍有两种可能性：第一，虽然它感染了某个人，但却仍然不具备人传人的能力，其结果就是被感染者死亡或痊愈，该病毒株从地球上消失，甚至没人知道它曾经来过；第二，这个病毒已经具备了人传人的能力，并从第一位传染者开始扩散，这就是一种新型传染病疫情的开始。流行病学领域将第一个具备人传人能力的感染者称为原发病例（PrimaryCase），这是一个更为关键的概念，只有找出原发病例，才能精准地描绘出这个传染病的整个传播链条。



2003年，在成都某医院接受治疗的SARS患者

关键的原发病例

一种全新传染病的原发病例通常是很难确定的，比如非典的原发病例至今仍然没有找到，这是因为防疫人员缺乏经验，疫情初期一片混乱，第一个传染者要么已经去世，要么已经自愈了，源头无从查起。好在科研人员通过基因分析，找到了这个病毒在动物体内的藏身之处，并迅速关闭了果子狸交易市场，消灭了传染源，再加上非典病毒本身的一些特征决定了它不太适合在人群中间传播，我们才将疫情控制住了。

暴发于2009年的那次猪流感就有些不同了。因为防疫人员对付流感较有经验，很快通过倒推传播链的方式找到了一个名叫埃德加赫尔南德兹（EdgarHernandez）的5岁墨西哥男孩，病毒就是从他这里开始传播的。而这个男孩得病的原因也找到了，是因为他接触了邻居家的一头猪。后续研究表明，那头猪同时感染了人流感病毒和禽流感病毒，前者毒性很弱但传染力很强，后者正好相反，两种病毒在猪身上发生了基因重组，产生了一种毒性和传染力都较强的新型H1N1流感病毒，这就是为什么那次大流感被称为猪流感的原因。

猪几乎是自然界中唯一的一种既能感染人流感病毒又能感染禽流感病毒的哺乳动物，因此猪是流感病毒最重要的培养箱，这个结论正是通过追踪原发病例而得出来的。这项发现促使世界各国开始重视养猪业的防疫工作，大幅减少了不同病毒见面的机会。否则的话，像这样的大流感疫情将会发生很多次。

这次的新冠病毒虽然和当年的非典有些相似，但两者仍然存在很大的不同，防疫人员缺乏经验，没能在传播早期就严密追踪病毒传播链，所以至今尚未找到原发病例。不过，科学家们是不会轻易放弃的，因为他们掌握了一种全新的侦查手段，那就是基因谱系分析。只要病毒在传播过程中发生过基因变异，科学家们就有办法根据这些变异的出现频率和分布状况，找出这个病毒的传播轨迹，从而找到它的源头。

熟悉分子生物学的读者肯定知道，基因谱系分析技术是一种非常强大的工具，既可以帮助我们寻找自己的祖先，又可以协助警察抓住隐藏很深的罪犯，甚至可以帮助人类学家揭开人类起源的奥秘，自然完全可以用于追踪病毒的传播链。

前文提到的那个追踪艾滋病毒起源的论文就是这方面的好例子。因为某些其他原因，加州医院至今依然保存着当年那几位同性恋感染者的血样，虽然因为年代久远，核酸分子降解得很厉害，但研究人员运用了一项全新的高通量基因测序技术，终于测出了血液中含有的艾滋病毒基因组序列。要知道，那项技术曾经被用于尼安德特人遗骸的基因组测序工作，如此古老的样本都能成功，这种才保存了几十年的血液样本更是不在话下。

这项技术不但帮杜加恢复了名誉，还帮助科学家们找到了艾滋病的原发病例。目前大多数主流科学家都相信，艾滋病毒最早是在20世纪初时从一只生活在非洲的黑猩猩身上首次传染给一位当地人的，类似这样的传播方式此后又帮助埃博拉病毒完成了从猩猩到人类的跨种飞跃。

所有这些事实都在不断地提醒人类，我们不能再像过去那样滥杀野生动物了，尤其是像黑猩猩和蝙蝠这样的哺乳动物，它们和人类之间的遗传距离非常近，原本寄生在它们身体里的病原体很容易跨过物种界限，传到我们身上。



1932 年，伦敦街头的行人戴着仅护住嘴的口罩防止感染流感

寻找新冠病毒的源头

说了半天，新冠病毒的原发病例到底能否被找到呢？有了基因谱系分析这件新式武器的帮忙，答案应该是肯定的。另外，由于新冠病毒是RNA病毒，基因突变的频率相对较高，谱系分析的分辨率也会相应地提高很多，准确度也远在DNA病毒之上。

要想做好基因谱系分析，首先需要获得大批高质量的数据。中国科学家在这次新冠疫情当中反应迅速，很快就测出了好几株早期病毒样本的基因序列，为后来的一系列防疫操作打下了坚实的基础。

此后，来自世界各地的遗传学家们又分别测出了一大批本国样本的基因序列，这就为科学家找出病毒源头提供了可能性。但是，这些数据必须整合到一起进行分析才有效果，好在早年研究流感的科学家们建立了一个名为全球共享所有流感数据倡议（GlobalInitiative on Sharing All InfluenzaData，以下简称GISAID）的公共平台，鼓励各国科学家把新测到的流感病毒基因组序列上传到该平台上，供研究者们免费下载。

新冠疫情开始后，该网站很快开辟了一个新冠专区，来自世界各国的新冠病毒基因序列正源源不断地上传至该网站，帮助学者们更好地研究这个新病毒。比如，2020年3月17日出版的《自然/医学》（NatureMedicine）杂志就刊登了一篇由来自全世界5个不同研究机构的科学家联合撰写的论文，通过对病毒基因序列的分析，得出结论说新冠病毒不可能是从实验室里合成出来的，而是来自某个天然动物宿主。

该论文首先分析了新冠病毒主干蛋白（Backbone）的结构，发现它更像蝙蝠和穿山甲体内的冠状病毒。具有这种主干结构的冠状病毒毒性较弱，如果某个心怀鬼胎的人试图搞垮人类，他不会选择这样的主干结构。接下来，科学家们又分析了病毒表面刺突蛋白（SpikeProtein）的结构特征，发现这个蛋白之所以能够和人体细胞表面受体（ACE2）相结合，纯粹是自然演化的结果，不是人为设计出来的。



历史上最有名的索引病例名叫玛丽马伦（图中左一）

这篇论文还给出了两种可能的自然演化模式：第一种是病毒先在某动物宿主体内彻底完成了演化，然后再入侵人体，SARS和MERS都采用了这种模式。第二种是病毒先以某种低效的方式进入人体，然后在人体细胞内逐渐演化成现在的这种高效形式。虽然仅凭现有数据无法知道新冠病毒到底采取了哪种模式，但病毒入侵人体这个事件都只发生过一次。区别在于，前者的入侵时间较晚，大概是在2019年11月的某一天发生的；后者发生得较早，但目前无法准确计算出到底是哪一天。

虽然最终的结果相同，但这两种模式有一个很大的区别，那就是如果病毒采用的是第一种模式，那就说明某个动物宿主体内仍然带有这个病毒。如果不把这个动物宿主彻底消灭的话，未来很有可能再次暴发。反之，如果病毒采用的是第二种模式，就没有这个问题了，只要把病毒从人类当中清除出去，我们就不用再担心它会卷土重来了。

需要指出的是，GISAID网站是为专业研究者设计的，上面只有基因序列的原始数据，一般人是看不懂的。好在有一群热心的志愿者启动了一个名为下一株（Nextstrain）的开源项目，对GISAID收集到的基因数据进行初步分析，并将结果转化成可视性很强的各种图表和动图，任何人都可以随时看到病毒谱系研究的最新进展，包括各国毒株的可能来源、分布状况、是否发生了基因突变，以及最可能的转播链条等等，方便大家随时掌握病毒在自己国家的动向。



2009年11月25日，一名女童在英格兰科克茅斯的教堂设立的医疗点接种流感疫苗

该网站会不定期地出版一份阶段性报告，对当前结果进行总结。最新的这份报告出版于3月13日，报告分析了410个来自五大洲共30个国家和地区的新冠病毒基因组数据，得出结论说目前已知的所有病毒都来自一个共同祖先，这个祖先大约在2019年11月至12月初首次感染人类，随后便形成了持续的人传人。

随后，这个病毒进化出了很多分支，开始扩散。欧美新日韩等主要国家均有不止一次输入事件，说明这个病毒曾经多次独立地进入到这些国家，并迅速开始了本地扩散。

另外一个很重要的信息是，虽然目前该病毒已经产生了超过100种基因突变，但没有任何一种突变占有主导地位，说明这些突变都属于无效突变，对病毒的扩散贡献不大，假想中的超级病毒尚未出现。

结语

总之，所谓零号病人是一个没有意义的伪概念，索引病例和原发病例则要重要得多。但是，这些概念只在疫情暴发的初期才有意义，如今病毒已经扩散，再去费力寻找源头其实意义不大。我们应该把关注重点放到疫情的防控上来，成功之后再去追查源头也不迟。

更为关键的是，追查传染病源头的行为很容易被公众误读，以为所有人类传染病都是某个坏人的坏行为导致的，我们只是受害者而已。其实如果深究的话，几乎所有的传染病都和人类社会的贫穷、贪婪和不公平有关。

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