能转染的癌症几乎毁灭一个物种

我的膝上躺着一只年轻的雌性袋獾，它脖子上的爱痕（做爱时被咬的齿痕）告诉我，不久前它刚经历了一番云雨缱绻，但这很可能也是一种凶兆：在养大第一拨幼崽前，恐怕它就要死去。



此刻，我正抱着这只袋獾坐在地上，它是在塔斯马尼亚岛东海岸的费雷西内国家公园被我抓到的。塔斯马尼亚岛地处澳洲大陆以南，被誉为“海上明珠”。2001年，我就是在这里，初次目睹了一种可怕的疾病降临于这群有袋目哺乳动物身上：染病袋獾的脸上会长出巨大的肿瘤，然后化脓溃烂，导致难以进食，通常在感染后六个月内就会失去性命。而现在，费雷西内国家公园内的袋獾种群已难觅踪影――这是袋獾这个物种所面临窘境的缩影。从1996年在塔斯马尼亚岛东北角首次发现这类肿瘤到现在，这种已知具有传染性的癌症，已经使塔斯马尼亚岛的袋獾种群数量下降了95%，把这种仅见于该岛的物种推向了灭绝的边缘。



幸运的是，世界上绝大多数癌症都不具有传染性：在公共汽车上，你不用担心邻座的某人会把肿瘤传染给你。部分恶性肿瘤确实起因于病毒或细菌感染，比如人乳头瘤病毒可能导致宫颈癌的发生。但这种癌症的发病机制，是病毒使感染者体内的某些细胞发生恶变，并不是癌细胞直接从一位患者转移到另一位患者身上。而在塔斯马尼亚袋獾这个案例中，癌症细胞本身就是传染因子。



近年来，袋獾种群的急速消亡引起了科学家的注意，开始探究这种癌症具有传染能力的原因，并在寻找应对方案，阻止传染事件的发生。听到袋獾的悲惨境遇，人们会自然地想到，这种肿瘤是否有一天会在人类中流行。科学家也同样在思考这个问题。就目前来看，人类的运气似乎还不坏，但我们现在的行为方式，却可能使现在的局面倒转过来。



灾难降临



在自然环境下，除了袋獾的这种恶疾，我们所知的可传染癌症就只还有一种：犬传染性生殖道肿瘤（canine transmissible venereal tumor，CTVT），大概出现在一万年前，是通过犬类性交传播――性交过程中，癌细胞会发生转移。在实验条件下，科学家可以在动物身上人为制造出可传染的癌症。有时，在器官移植中，肿瘤也可以从一个人转移到另一个人身上。不过，作为一种自然规则，癌症的产生和结束都是在单个个体中，因为尽管它们能在一个个体内兴风作浪，但通常会有数道屏障阻止它们在不同个体间腾挪迁徙。在塔斯马尼亚的袋獾中，可传染癌症的出现是多种因素共同作用的结果。



一般而言，非传染性癌症的出现，都起因于一些细胞产生遗传突变，以致增殖失控，侵袭到周围组织中。随着肿瘤的生长，它们就成为了一个混杂着恶性细胞和正常细胞的复杂团块。到了某个时候，机体的血液和营养供给能力就可能跟不上肿瘤的生长速度，于是迫于生存压力，肿瘤细胞就会像自然界的动植物一样，离开它们的“土生土长”的地方，向四周迁徙，使肿瘤能够继续“生存”。一些肿瘤细胞可能会脱离出来，通过血液或淋巴系统长距离迁徙到机体的其他部位，在那里开拓新的“领地”――也就说，癌症转移了。通常，导致患者死亡的都是转移瘤，而非原发肿瘤。但一旦走到这一步，宿主机体内的所有肿瘤都会跟随人体一起消亡。这种命运给了肿瘤极大的压力，使它们不得不尝试一种新的生存模式：转移到其他人身上。



只是，这种尝试总是以失败告终。值得一提的是，细胞要从一个人转移到另一个人身上，整个过程得在短时间内完成。在人体外，细胞很难存活，离开人体几分钟后，它们就会枯竭而死。要想成功转移，癌细胞需要宿主的“配合”，让它们直接接触新宿主的活组织。



一旦进入新宿主体内，入侵的肿瘤细胞还需要逃避免疫识别。高等生物的免疫系统具有一系列检测和摧毁异体细胞的机制。比如，免疫系统的“卫士”会对那些看起来与自体细胞不同的细胞穷追猛打，直至将它们清除。在不同生物体的细胞表面，都有一些特有的蛋白片段，这些片段就像是一面旗帜，上面写着“我是外来的”。当新宿主的免疫系统一发现带有这些信号的细胞，就会发起猛烈攻击。这些“旗帜性”蛋白由多种基因编码，其中包括多样性很高的主要组织相容性复合体基因（major histocompatibility gene）。这类基因是在早期脊椎动物中进化出现的，一些生物学家认为，它们之所以变得如此多样，就是为了确保癌症不会传染。



悲惨的是，袋獾缺少这样的基因屏障来阻止癌症传染。目前折磨着袋獾的肿瘤的正式名称叫袋獾面部肿瘤，通常都形成于嘴巴及其周围，在性交或打斗时，袋獾经常会撕咬同类，而且常常咬在脸上。因此，它们的行为正好创造了一个极佳的机会，使肿瘤细胞可以通过附着在牙齿上，或者直接接触对方面部的伤口，轻松完成转移。犬传染性生殖道肿瘤的传播方式与此类似，也是依靠直接接触，只不过是通过性交时生殖器的相互摩擦。不论是在袋獾还是在犬类中，两类肿瘤都会随着时间的推移和体积的增长而变得脆弱易碎，使得肿瘤细胞很容易从原发肿瘤上脱落，更是为肿瘤的传染创造了便利条件。



而且，如果一个种群的遗传多样性缺失（一个种群原本有多种基因型，但绝大多数个体都携带一套高度类似的基因，这种情况就是遗传多样性缺失），个体的免疫系统就会难以识别异体细胞，以致不会启动杀伤程序或者仅产生微弱的免疫反应。塔斯马尼亚袋獾的遗传多样性较小，尤其主要组织相容性复合体基因更是如此――这可能是因为袋獾的种群数量曾经急剧减少，或者曾有某种疾病在袋獾中肆虐，以至于仅剩下了一小群基因组成相似的袋獾。犬生殖道肿瘤最初可能也是出现于一小群遗传多样性不高、通过近亲交配繁殖的犬类中，要么是一个孤立的狼群，要么是某个处于驯化过程中的种群。



促成袋獾和犬类肿瘤传染性的条件，也解释了在人类中，肿瘤为何会在母婴或器官移植的供受体之间传播。在这两种情况中，肿瘤细胞都能迅速从原宿主进入新宿主体内。而且，胎儿的免疫系统尚未发育成熟，而移植器官的受体需要使用免疫抑制剂，以免出现排斥反应。



遗传分析已经发现，引起袋獾面部肿瘤的癌细胞，最初来源于一只不知已经死了多少年的袋獾。值得注意的是，肿瘤细胞都会缺失相同的染色体或染色体片段，而在患病袋獾的其他细胞中，却没有这些遗传改变。因为肿瘤的最初来源者早就死了，也就没人能弄清楚，到底是什么因素使那只袋獾发生突变，致使肿瘤具有了传染性。当初，可能是因为那只袋獾的面部经常受伤，长期发炎，导致面部或其周围的细胞发生突变，进而引发了癌症――这种发病机制叫做伤口致癌（wound carcinogenesis）。2010年，英国韦尔科姆基金会桑格研究所的伊丽莎白?P?默奇森（Elizabeth P. Murchison）在《科学》上发表文章，为这一谜团提供了更准确的信息。她指出，袋獾的肿瘤最初是由施旺氏细胞变成的，这种细胞通常包裹在中枢神经系统之外的神经元的周围。



在多种因素的共同作用下，袋獾面部肿瘤和犬生殖道肿瘤才具备了传染性。这说明，在天然状态下，癌症是很难产生传染性的，因为要有传染性，个体间必须要有密切接触，让活细胞能快速转移，而且发病种群的遗传多样性还得很低，这样的条件在自然界是可遇不可求的。不过，也有一些观察研究显示，可传染癌症要比通常认为的更常见一些。比如，所有鸟类和哺乳动物都会争斗和交配，而且许多群体是高度近亲繁殖。因而，传染性肿瘤的发生概率要比我们认为的高，只是，这些肿瘤通常在世界上存在不了多久，因为它们很快就能把宿主群体赶尽杀绝，而它们也就随之消失。



犬类肿瘤虽不符合上述模式，但它们却暗示，一些传染性肿瘤能以一种不为人知的方式存在于世。今天，犬类宿主感染的肿瘤即使在一开始能躲过免疫系统的追踪，但最终还是会被免疫系统发现和消灭，宿主也会因此具有免疫力，可以对抗以后的感染。自然界可能还存在其他一些不会杀死宿主的传染性肿瘤，但只有通过详细的遗传学分析，才能清楚地揭示某种野生动物的肿瘤是否具有传染性。





肿瘤与机体的博弈



在自然界中，宿主和病原体通常是一起进化――当宿主进化出适应能力，可以控制病原体时，病原也会进化出相应的对策，最终下成一盘“和棋”。因此，我们就想，在面部肿瘤和袋獾之间是不是也有下成“和棋”的苗头？如果我们能找到这样的苗头，也许袋獾还有一线生机，而我们确实有所发现。



袋獾处于强大的进化压力下，它们必须要获得一些特性，以提高生存几率，或增强繁殖能力。自从面部肿瘤出现以来，确实使袋獾发生了相应的变化：开始寻求青春期性行为。过去，雌性袋獾往往要到两岁才开始生育，在5到6年的寿命中，一般能孵育三批幼崽，而面部肿瘤的暴发，已使很多雌性袋獾的产仔次数减少到一次。如果袋獾能在冬天到来之前产下幼崽，雌性幼崽就能在刚断奶后的那几个月里迅速生长，生育年龄能比平常提早一年。提前生育能使雌性袋獾在死于癌症之前，至少养育一批甚至两批幼崽。只要时间充裕，这种行为可能就有助于维持种群数量。



与我们的博士生罗德里格?哈梅德（Rodrigo Hamede）一起，我们正在研究塔斯马尼亚岛西北部那块偏远区域里的袋獾，在它们身上寻找其他的进化痕迹。这里的袋獾种群拥有许多不同于东部袋獾的基因，它们对面部肿瘤似乎具有更强的抵抗力。最初，当面部肿瘤刚出现在这些携带不同基因型的袋獾种群中时，它们的数量并没有减少。肿瘤的流行率始终不高，感染肿瘤的袋獾也比东部的同伴能存活更长的时间。我们在一年中数次往返于西北部的几个地点，观察面部肿瘤的发展趋势，并采集袋獾的组织和血液样本，请我们的同事、悉尼大学的凯瑟琳?别洛夫和塔斯马尼亚岛孟席斯研究所的格雷格?伍兹分别进行分析。他们两人都想通过研究基因和免疫反应，看能否找到一些特殊的基因变异，以确定是否因为这些变异的存在，才使得这里的袋獾能更好地抵御面部肿瘤。如果我们能够找到具有抗性的基因型，我们或许就能促进这些有益基因在野生袋獾中的扩散，比如在塔斯马尼亚的其他地方培育这种具有面部肿瘤抵抗力的袋獾，以加速这个物种的复兴。



同时，我们也看到肿瘤本身发生的进化改变。安妮－马里?皮尔斯是一位参加“拯救塔斯马尼亚袋獾计划”（Tasmanian Devil Program，一项由澳大利亚和塔斯马尼亚倡议的计划）的遗传学家，她发现已经出现了好几种新的面部肿瘤。肿瘤的这种多样性对袋獾而言吉凶难卜。一方面，某些肿瘤在进化中恶性程度会减弱，但另一方面，也有一些面部肿瘤可能会通过进化，击溃袋獾种群构筑的任何抗癌防线。



犬类肿瘤的进化史为我们提供了些许乐观的底气。就像许多疾病一样，犬类传染性肿瘤在刚出现时，致死率也很高，与当下袋獾所遭遇的情况相似。但随着时间的推移，肿瘤也在与宿主一起进化，虽然恶性程度逐步降低，却取得了真正的成功：恶性程度的降低使宿主带病生存的时间更长，可以把肿瘤传播给更多个体。这种模式或许可以解释，为何犬类传染性肿瘤在今天已不是致命性疾病。



传染性肿瘤不仅能够进化，还有可能操控宿主的行为，就像寄生虫操控宿主的行为，以提高传播效率一样。犬类肿瘤能诱导雌性犬类释放某种化学物质，诱惑雄性前来交媾，从而提高肿瘤转移给雄性犬类的几率。某些袋獾肿瘤能增强宿主的攻击性，提高传染几率，因而具有更大的选择优势，但另一方面，这也使攻击性较弱的袋獾获得了较大的优势，它们性格温和，不喜欢争斗，也就不容易感染肿瘤。现在，袋獾及其肿瘤的进化是我们密切的关注对象。



我们希望，有了人类的坚持和充足的资源，袋獾能够避免灭绝的命运，恢复昔日顶级掠食者的地位。科学家预计，在许多区域，袋獾的灭绝将导致生态系统发生一系列改变（比如在这些区域引入猫或狐狸后，它们的捕食量会比袋獾多出不少），导致其他物种的灭绝。在澳大利亚大陆地区，袋獾的灭绝已经导致多种小型有袋目动物的灭绝，而现在，塔斯马尼亚是袋獾最后的避难所。能否成功阻止袋獾灭绝，将取决于我们在塔斯马尼亚西北部的研究发现。





传染性肿瘤威胁人类？



考虑到人类的遗传多样性极其丰富，而且可以避免导致肿瘤传播的行为方式，因而我们看起来还算安全，不大可能重蹈塔斯马尼亚袋獾的覆辙。实际上，即使有人被患病袋獾或犬类咬伤，但因为人的遗传背景迥异于这些动物，所以可以确保产生强烈的免疫反应，发现并杀死入侵细胞，而被咬伤的人也不会因此患病或把肿瘤传染给他人。



然而，这并不意味着我们可以高枕无忧。理论上，传染性癌症有可能出现在因种群数量下降而导致遗传多样性减少的类人猿群体中（比如黑猩猩、大猩猩、红毛猩猩）。如果这些动物为某些人类群体所捕获，而在这些人类群体中，恰好有很多人的免疫系统存在缺陷，那么这种近距离接触就可能使肿瘤细胞转移到人类身上，然后开始扩散。HIV高危区的人们去捕捉濒危猿类动物时，就有可能发生这种情况。尽管存在这种可能性，但我们猜测，在人类中出现癌症跨物种传播的可能性很小。我们之所以会有这种看法，部分原因是，迄今为止自然界中从来没有发生过犬类肿瘤的跨物种传播――尽管在实验室条件下，犬类肿瘤已经能在亲缘关系较近或较远的犬科动物中发生。



如今，人口数量的激增在以前所未有的方式改变着世界。HIV已经感染了数百万人，这些病毒摧残着他们的免疫系统，诱发了很多以往罕见的癌症。这种局面有利于传染性肿瘤的进化。传染性肿瘤出现在免疫机能受到抑制的人群，随后进化出感染普通人群的能力，这种可能性绝对存在。类似的情况就曾发生在犬类中：在遗传变异度小的近亲繁殖群体中经过一段时间进化后，犬类传染性肿瘤现已能够感染遗传背景不同的犬类和狼群。目前，犬类肿瘤不具有致命性的事实并不能让人安心。就像我们在前面提到的，在犬类通过自然进化获得控制癌症传播的能力之前，犬类肿瘤在过去某一时期可能也曾像现在的HIV一样，带走过很多犬类动物的生命。



袋獾面部肿瘤给生物学家提供了一个研究传染性肿瘤的独特机会。同时，它也以一种最残忍的方式提醒我们，人类在地球上的种种行为可能会带来怎样的后果。我们不断向自然界排放数量巨大的致癌物质，不断破坏野生动物的生存环境，以至于很多物种灭绝，遗传多样性丧失。全球贸易的扩张和动物栖息地的破坏，使得人类和野生动物不得不接触一些以前从没有遇到过的致病原。因此，我们可以预测，野生动物中的新型肿瘤――无论是本身具有传染性，还是由病毒或其他病原体诱导的肿瘤，都将接踵而至，数量越来越多。事实上，就在2015年，科学家在袋獾身上发现了第二种癌症，其与上文提到的癌症一样，均可导致面部肿瘤。这些恶性肿瘤说不定就会在哪一天从一种动物转移到另一种动物，甚至人类身上。这并不是吓你。



撰文 梅娜?琼斯（Menna E. Jones）

     汉密斯?麦卡伦（Hamish McCallum）

翻译 胡晨