跳跃基因竟会挟持正常细胞，入侵卵子！

　　来源：学术经纬

　　市面上的玉米常见有五颜六色的玉米粒，这是天然玉米的自然现象。导致玉米粒出现不同颜色的是一种“跳跃基因”，名叫“转座子（transposon）”，它们是一类能够在基因组中进行“跳跃”移动的DNA序列，在生物中很常见，除了玉米粒之外，还有葡萄的颜色（紫色，绿色，红色等），血橙果肉的颜色（浅橙色到深红），番茄的形状等等，都与转座子和基因之间的作用有关。华盛顿卡内基研究所（Carnegie Institution of Washington）的Barbara McClintock博士首次在玉米中发现转座子现象，并在1983年因此荣获诺贝尔生理学或医学奖。


　　▲Barbara McClintock 的玉米样本和显微镜，现存于美国国立自然历史博物馆（图片来源：By The original uploader was PDH at English Wikipedia。； Original Repository and creator： Smithsonian Institution。 National Museum of American History [Public domain]， via Wikimedia Commons）

　　转座子在真核生物中普遍存在，我们的DNA序列中接近一半都是这种“跳跃基因”的序列，但其实，它们不是真正的基因，而是基因之间的非编码物质，能够在基因组中通过转录或者逆转录，在内切酶的作用下，出现在其他基因座上。然而，人们并未完全了解转座子的作用和能力，特别是在生殖细胞中的意义。转座子能在发育中的精子和卵细胞的基因组中移动，这对基因重组和物种演化很重要。但是，由于跳跃的不稳定性，这也有可能导致新突变和疾病，比如血友病和癌症。对于转座子在生殖细胞中以何种方式，在何时何地进行移动，人们至今知之甚少。


▲本研究的通讯作者张钊博士（图片来源：卡内基研究所）

　　为了解决这个问题，同属华盛顿卡内基研究所的张钊（ZZ Zhao Zhang）博士领导的研究组开发了新的技术来追踪这类“跳跃基因”的移动，发现它们能够很“狡猾”地在特定时刻，挟持一种特定细胞来帮助自身进行大规模复制。这项的研究成果发表在近日的顶尖学术期刊《细胞》上。

　　因为太活跃的转座子有可能给宿主带来太多突变，从而增加遗传疾病和缺陷的风险，所以生物在演化中“不知不觉”地创造出一种能抑制“跳跃基因”活性的强大系统，这是一种名为piRNA的非编码RNA，它能识别转座子序列，并抑制其活性。尽管如此，转座子偶尔还是可以移动，表明它们可能有一些特殊的策略来逃避piRNA的控制。


▲本研究的图示（图片来源：《细胞》）

　　张钊博士课题组在果蝇模型中开发了一种追踪跳跃基因的方法。他们破坏了piRNA抑制作用，以增加跳跃基因的活性，然后监测它们在卵子发育过程中的运动。他们发现，在一个特定的卵子发育期，一组称为“反转录转座子（retrotransposons）”的跳跃基因能通过靶向特定细胞，实现大规模扩增，这类转座子劫持了一种名为“看护细胞（nurse cell）”的特殊细胞，这种特殊多倍体细胞的作用是培养发育中的卵子。这些跳跃基因能够利用看护细胞产生侵入性物质，也即称为病毒样颗粒的自身拷贝，这些侵入性物质会转移到附近的卵母细胞并进入其DNA中。研究组还发现，反转录转座子很少直接整合到看护细胞本身，而是通过微管介导的转运，优先靶向其所连接的卵母细胞的DNA。如果阻断来自看护细胞的微管依赖性细胞间转运过程，则能够显著减轻对卵母细胞基因组的损害。

　　项目领导人兼通讯作者张钊博士评论说：“我们非常惊讶这些跳跃的基因几乎不会劫持干细胞，虽然干细胞能够产生发育中的卵细胞，这可能是因为干细胞只有两个基因组拷贝可供这些跳跃基因使用。这些移动元素劫持了看护细胞，因为每个看护细胞可提供多达数千个基因组拷贝，适合大规模制造有整合能力的病毒样颗粒。而且，跳跃基因并未在看护细胞产生时就整合进去，而是等待其被运送和连接到卵细胞时才出手，并将成百上千的自身拷贝添加到卵子DNA中。我们的研究显示了寄生遗传元件是如何把握精确时机，区分不同细胞类型，来达到活跃传播自身DNA的目的，并推动演化或者导致疾病。”

　　“我的研究小组发现，哺乳动物的卵子发育使用了许多与果蝇卵子发育相同的机制，例如使用看护细胞喂养发育中的卵子等等。因此，张钊博士课题组的研究结果可能对理解哺乳动物的进化和疾病也很重要。”Allan Spradling博士评论说，他是果蝇和哺乳动物卵子发育研究领域的先驱，也是卡内基研究所的科学家。


▲卡内基研究所胚胎学系主任郑诣先博士（图片来源：卡内基研究所）

　　“虽然卡内基研究所的Barbara McClintock博士在六十多年前就发现了跳跃基因，长久以来我们都未能理解它们如何在生殖细胞中转运，这次由我们的张博士领导的课题组所做出的结果，在解决这个长期存在的难题方面迈出了重要的一步。”卡内基研究所胚胎学系主任郑诣先博士评论道。