用心险恶！肿瘤竟把免疫细胞关进“小黑屋”

　　来源：学术经纬

　　今日，《自然》子刊《Nature Medicine》上发表了一项关于癌症的新研究。来自杜克大学的科学家们发现，许多癌症之所以难治，实在要怪肿瘤作恶的办法太多……

　　我们知道，肿瘤免疫疗法是近年来革命性的抗癌手段。在某些癌症的治疗上，免疫疗法真正做到了对癌症的攻克。患者在接受治疗的5年、乃至10年都没有出现复发，在临床疗效上等同于“治愈”。


　　但是，免疫疗法却有一个重大的瓶颈，限制了它的发展――“对于免疫疗法，尤其是那些针对胶质母细胞瘤或其他转移到脑部的肿瘤来说，部分问题在于免疫系统的失调，”本研究的通讯作者、杜克大学大脑肿瘤免疫疗法项目负责人Peter Fecci教授说道：“如果你的目标是激活免疫T细胞，但T细胞实际上并不存在，你就相当于把免疫疗法丢进了无底洞。”

　　研究人员们发现，对于胶质母细胞瘤来说，这是一个严重的问题。一般来说，正常人的CD4阳性T细胞计数在700-1000左右，而许多胶质母细胞瘤患者的这个数值不到200！显而易见，如果体内的免疫系统本身就有缺陷，用于激活免疫系统的疗法也就很难生效。研究人员们指出，在一些极端的情况下，患者的T细胞计数甚至跌到了“艾滋病感染的水平”。


▲患者的CD4细胞显著减少（图片来源：《Nature Medicine》）

　　更令人心疼的是，这些患者在接受治疗前，T细胞就已经出现了明显下降。也就是说，这并不是化疗或放疗带来的副作用。

　　为了解释这一现象，这支科研团队决定寻找T细胞减少的根源。他们首先将注意力投向了脾脏和胸腺，它们是T细胞储存和成熟的重要器官。但研究却发现，这些器官却同样有着异常，体积非常小。这会不会是因为T细胞生产出现了问题呢？

　　顺着这个问题，研究人员又开始对骨髓进行观察。而这一观察，就发现了一个神奇的现象：在骨髓里，研究人员们找到了大量的T细胞。它们就好像被关了禁闭一般，出不了骨髓半步。这样一来，身体其他部位的T细胞数量自然就变少了。


▲本研究的通讯作者Peter Fecci教授（图片来源：杜克大学）

　　“这是一个非常奇怪的现象，从来没有在其他疾病中被观察到过，” Fecci教授说道：“这看起来像是大脑拒绝T细胞进入的保护机制，但却被肿瘤盗用，让免疫系统无法对它们展开攻击。”

　　后续研究表明，这些被限制在骨髓里的T细胞表面缺少了一种叫做S1P1的受体，这种蛋白正是让T细胞离开骨髓前往淋巴系统的关键。一旦缺乏S1P1，这些细胞就无法进入循环，更别提攻击癌症了。

　　有趣的是，当研究人员们在小鼠T细胞上重塑这个受体后，这些T细胞就能离开骨髓，并迁移到肿瘤位置。这是个非常重要的发现，为我们指明了一条通过基因编辑技术改造T细胞，让它们发挥功效的道路。


▲本研究的图示（图片来源：Alisa Weigandt for Duke Health）

　　目前，研究人员们正在探索肿瘤让S1P1受体消失的秘密。他们指出，这一发现有望带来免疫疗法生效的关键。有朝一日，或许我们能迎来活性更佳的抗癌疗法。到了那时，一些目前看来难以治疗的癌症，或许也将迎来终结之日。