人类大脑的演化变异或是精神疾病的成因

　　来源：科研圈

　　又是演化的锅？

　　在那些人类相对近期的演化中，有些变化让人们易患背痛和阻生智齿。类似地，也有些变异通过生成长非编码 DNA 引发精神分裂症和双向障碍等精神疾病。

　　8月9日发表于《美国人类遗传学杂志》（<em>American Journal of Human Genetics</em>）的一项研究报道称，在一个控制大脑钙转运的基因中，研究人员发现了一组异常冗长的串联重复序列，这个序列为人类所特有。

　　“在人类演化的过程中，这些核苷酸结构和序列的改变很有可能导致了 CACNA1C基因功能的变化，并可能调控着现代人的精神疾病风险。” 该论文的资深作者、斯坦福大学进化生物学教授 David Kingsley 表示。

　　一些常见的小病小痛，例如后腰、膝盖和脚部问题，很可能来源于人类从四脚爬行向直立行走的转变；阻生智齿的产生可能归因于人类变小的颌部和饮食上的种种改变。Kingsley提出，现代社会精神疾病的流行可能基于控制大脑体积、连接性和功能的那些基因在近期的演化变化。

　　目前，全球有超过百分之三的人受到双向障碍和精神分裂症的影响。

　　遗漏的数据

　　串联重复指一系列重复的 DNA 序列，可出现在基因编码区的内部或外部，被认为与复杂神经功能的个体间差异有关，并可能起到调控基因表达的“旋钮”作用。哪怕编码区域本身没有发生变异，串联重复也可能对 CACNA1C 功能产生影响。

　　大多数遗传学研究都在关注 DNA 编码区简单的碱基替换是如何致病的。Kingsley 表示，虽然距人类基因组序列图谱绘制出来已过去15年之久，许多人类基因组的片段在很大程度上仍然未被探索、未被找到或未被充分理解。尤其是一些大的重复序列区域，它们很难在细菌细胞内繁殖，也不易进行正确地组装拼接，并且许多区域在个体间有显著差异，也许会影响人体和其他生物体的关键表型特征与疾病易感性。

　　Kingsley 和他在斯坦福大学的同事 Janet Song 与 Craig Lowe 确认，一段精神疾病相关的钙通道基因 DNA 测序结果与标准人类参考基因组序列之间存在很大的差别，然后他们进一步研究了181个人类细胞系和尸检脑组织样本，发现多条冗长 DNA 序列。这些 DNA 序列比预期中的长十到数百倍，且更加复杂，它们包含了许多被嵌入到 CACNA1C 基因非编码区内的碱基突变。

　　不同类型的高度重复序列能够在不同程度上激活基因表达，并与人类双相障碍、精神分裂症易感性相关的遗传标记紧密相关。Kingsley 表示，这种“隐藏的变异”也许能阐明为什么那些 DNA 基因图谱看似很平常的病人会有高精神疾病风险。

　　Kingsley 也是霍华德休斯医学研究所的投资人，他表示，将患者按照重复序列特性分类，也许能帮助筛选出那些最有可能对钙通道药物敏感的患者。他还提到，至今为止这些药物治疗呈现出复杂的效果，仍需进一步研究来明确CACNA1C 变异的患者是否具有过高或过低的钙通道活性。“我们希望基于基因型的药物靶向治疗可以带来更好的疗效。”

　　演化副产品

　　Kingsley 表示，他们在 CACNA1C 基因上发现的串联重复为人类所特有，那么，我们是否从这一遗传特性中获得了演化优势？尽管它显然增加了我们对精神疾病的易感程度。

　　Kingsley 团队接下来打算在动物模型和实验室培养的细胞中继续研究、探索增加或移除 CACNA1C 的整个重复序列对神经分化、细胞兴奋性和大脑回路形成所产生的影响。