什么才是延年益寿的最佳策略：关键在于线粒体

尼克?莱恩认为，实现长寿的关键在于线粒体。

　　新浪科技讯 北京时间9月5日消息，据国外媒体报道，作为伦敦大学学院的一名进化生物化学家，尼克?莱恩（Nick Lane）思考的都是和生命有关的大问题：生命是如何开始的？又是如何存续的？我们为何会衰老并死去？我们为什么要啪啪啪？不考虑我们这个时代的生活习惯，莱恩从进化遗传学的角度对这些问题进行了剖析。他认为，我们的基础生物化学机制、尤其是活细胞的能量产生机制，也许正是决定上述问题的关键。

　　莱恩一直在努力构建一套新的进化学说，与目前认为基因为繁殖和生存而竞争的进化学说形成相互替代、相互补充的关系。他认为，要想充分理解进化史上的一些重要变化，如真核细胞和多细胞生物的出现等等，就要把能量限制纳入考虑范围内。

　　莱恩所著的《生命的跃升：进化史上的十大发明》（Life Ascending： The Ten Great Inventions of Evolution）一书曾获2010年英国皇家学会科学类书籍大奖。他于2015年出版的《至关重要的问题：为何生命会如此》（The Vital Question： Why Is Life the Way It Is）也曾被描述为“改变局势的作品”、“充满了大胆而关键的想法”等等。书中建立了一个全新的、详细的生命起源模型，解释了生命是如何利用深海热泉中的化学能、逐渐诞生成型的。比尔?盖茨称，《至关重要的问题》一书“对生命起源发起了精彩的探询”。

　　为了解莱恩对衰老、性爱和死亡的观点，Nautilus网站在莱恩位于伦敦的实验室中，对他进行了采访。

　　在您所著的《能量、性、自杀：线粒体与生命的意义》一书中，您提出了这样一个问题：“对性的追求是从何时开始受到死亡的惩罚的？原因是什么？”这个问题是什么意思呢？

　　性是伴随着复杂细胞而出现的。细菌就不会像我们所知的那样做爱，不过它们会做类似的事情：交换基因。从本质上来说，这正是性爱的意义。但我们将基因重新组合的方式却有所不同。复杂的真核细胞――包括人类、植物、真菌等等，都有性的概念。这本身非常了不起。但我们并不清楚性究竟有何优势。它是伴随着复杂细胞的演化出现的。性似乎很有必要，而且与死亡紧密相关。我们越是将资源着重用在繁衍后代上，在进化方面表现得越好。所以，如果我把所有资源都用在了性爱上，分配给健康长寿的资源就所剩无几了。从进化的角度来看，我相当于故意缩短了自己的寿命。


乌龟可以活很长时间。这可能是因为它们的新陈代谢率极低。

　　您说“性与死亡紧密相关”，这是什么意思？

　　这里所说的死亡指的是“细胞程序性死亡”。这一过程是由基因控制的，会消耗能量，而且完全是刻意为之。受损细胞会主动杀死自己，将自己从原处移除，然后被干细胞生成的新细胞取代。而性交则在生物个体的层面上完成同样的任务。从自然选择的角度来看，性交的目的就是要加大个体之间的区别，增加种群内的多样性，从而促进自然选择。而从自然选择的角度来看，人与人之间的区别又要说回性交。你能留下多少后代？对人类而言，这个问题主要针对的是男性。自然选择偏向的结果是，男人越少越好，但留下的儿女越多越好。

　　您的意思是，有些男性在这方面表现得比较好，有些则比较差？

　　没错。从自然选择的角度来看，性交的目的就是让最优良的基因留下尽可能多的副本。这可以增加种群内的多样性。种群内会有一些非常“有效”的男性，和一些“无效”的男性，那么“有效”的男性就会获得更多机会。从人类的角度来看，这可能不太美好。但进化说到底就是这么回事。

　　您一直在追踪细胞中线粒体的能量产生过程。那么线粒体究竟从何而来？

　　线粒体最初其实是混进了另一个细胞里的细菌。至于这个细胞究竟长什么样、是什么细胞，目前还有很大争议，但几乎可以肯定的是，它是一个很简单的细胞。最终，线粒体变成了细胞中的能量工厂。我们生存所需的全部能量都来自线粒体。

　　这和衰老有什么关系？

　　生存是有代价的。做任何事都要付出代价。从一定程度上来说，这个代价要取决于我们生活的速度。如果我们的生活节奏很快，体力很快就会消耗殆尽。新陈代谢率（即我们消耗氧气、消化食物的速率）和寿命之间存在很强的相关性。当生存条件较好时，我们就会把更多的资源分配在性成熟和繁衍后代上。但如果条件不理想，比如正在遭遇饥荒时，我们就会将重点从性交、蛋白质合成和增重转移到生存上，繁衍后代需暂时搁置，一切等熬过了艰难时日再说。这种切换一直是过去十几年来对衰老的研究工作的重点。它不仅与新陈代谢率有关，还与我们重点分配资源的方式有关。资源的分配重点要么放在交配上，要么放在生存上。对于简单生物来说，基因变异就可以使它们的寿命增长两三倍。但对于我们这样的复杂生物而言就困难得多了。



　　但我们还是有强烈的延长寿命的欲望。那什么才是延年益寿的最佳策略呢？有些研究显示，限制热量摄入似乎能明显延长哺乳动物的寿命。这在人类身上也能奏效吗？

　　我们暂时还无法确定。有人在恒河猴身上开展了长达几十年之久的研究，但这些研究的结果总是相互矛盾。有些研究显示，这种方法效果很好，可以将寿命延长30-40%。但有些研究显示，让对照组的恒河猴随心所欲地大吃特吃其实对其健康有损，或导致它们的寿命低于正常寿命。因此这些实验设计存在很多不确定性。此外，大多数人也不愿意把摄入的热量缩减40%。当然啦，确实有些人愿意这么做，但我们还不清楚这么做究竟能不能延年益寿。我听说过某人因节食患上了骨质疏松，跌倒后极易骨折。可见这种方法也是有副作用的。

　　那么人类究竟有多大可能实现长寿呢？

　　从进化的角度来看，人类寿命似乎是没有上限的。这点很令人震惊。比如住在小岛上的负鼠只要没有天敌，经过五六代之后，寿命就会翻倍。鸟类的寿命也远比从它们新陈代谢率推出的寿命要高。例如，鸽子能活到30岁左右，但从它们的新陈代谢率和体型推算，它们应该只能活三四年才对，这中间竟差了十倍。鸽子之所以如此长寿，原因在于它们有着很强的有氧代谢能力。为了离开地面，鸽子要进行大量的新陈代谢，为此，它们必须有强大的线粒体。这些线粒体很少渗漏出自由基。这似乎就是鸽子如此长寿的原因之一。

　　我们已经听说了很多有关自由基的事情，比如我们应该多吃含抗氧化剂的食物，以此消除自由基、变得更长寿。自由基的真相究竟是怎样的呢？

　　自由基会引发衰老的理论最初起源于五六十年前。该理论声称，线粒体会产生一种名叫自由基的活性氧化物。我们吸入的一部分氧气会以活性自由基的形式在体内释放出去，对DNA、蛋白质、细胞膜等造成损害，还会使DNA发生变异。这些损害逐渐积累，最终造成灾难效应，此时细胞受损过于严重，已经无法继续存活。而在过去几十年来，这一理论已经被彻底推翻。另外，服用大量抗氧化剂可以延年益寿、阻止癌症和痴呆等疾病的说法也不成立。科学家开展的大量研究和大型数据分析显示，如果你服用大量抗氧化物补充剂，只会死得更快。

　　如果具有氧化作用的自由基的确会对细胞造成损伤，为何抗氧化剂没有用呢？

　　原因在于，这样会对自由基信号造成干扰。我们已经知道，自由基可以使细胞切换到应激状态。细胞中可能有各种各样的细微差别，但一旦出了什么岔子，细胞就会变得像烟雾探测器一样，随时准备好“探测烟雾”、并根据情况做出反应。而抗氧化剂的问题在于，它们会使“烟雾探测器”失灵，这可不是什么好事。“烟雾探测器”会切换到应激状态，而这种应激反应会影响各类基因的表达、从而保护细胞。因此，自由基往往能激发细胞做出保护性的应激反应。但如果此时让抗氧化剂扰乱了这些保护信号，只会有害无益。

　　既然鸽子的寿命可以达到新陈代谢预期寿命的10倍，人类可以吗？

　　人类会受到大脑的限制。如果我们可以不断更新体内的一切，如细胞、组织等等，理论上来说寿命就没有上限了。但如果更新了神经元，就相当于把自身经历重新书写了一遍，我们也就不再是我们自己了。神经元的年龄上限约为120年，如果要突破这一极限，就要付出这样的代价。我认为真正的极限就在于这一点。我们怎样才能避免大脑随着时间的流逝不断减少质量、损失负责储存记忆的神经连接和突触呢？

　　假如我们可以使神经元再生、替换掉受损神经元，这些新生的神经元是否处于一个崭新的状态、可以铭刻上新的经历？还是说它们已经由已有的神经通路进行了调整？另外，我们谈论的“再生”究竟涉及到哪部分脑区？是与记忆相关，还是与认知处理相关？

　　经历并不会铭刻在神经元上。但单个神经元上可能有1万个突触连接，构成神经网络的一部分，而我们尚未了解这些突触对整体神经网络的影响。替换认知处理相关的神经元似乎比替换与记忆相关的神经元容易得多。如果突触连接能够储存记忆，新生的神经元又如何才能重新构建这些连接呢？

　　替换神经元还涉及到其它一些有趣的问题。例如，你可以对皮肤细胞进行重新编辑，将其变成一个干细胞。然后你可以再引导这个干细胞变成神经元，并且用这个神经元替换掉大脑中死去的神经元。如果这个新的神经元能够成功形成正确的突触连接，就会带来一个重要的问题：它的线粒体该怎么办？当你重新编辑皮肤细胞时，它的线粒体就会转化成干细胞线粒体的模样，变得更圆，并且不带电荷。但你不知道其中的DNA会经历怎样的变化。这些DNA是否会保留此前在皮肤细胞中所遭受的损伤，还是会设法抹去这些损伤？如果这些损伤保留了下来，那么我们得到的新神经元就是个劣品，很快就会失灵。

　　您在《能量、性、自杀》一书中写道：“为了延年益寿，并避免衰老带来的各种疾病，我们需要更多线粒体才行。”我们为何需要更多线粒体呢？

　　想想爬行动物、乌龟等等，它们的寿命都长得惊人。原因在于，它们的新陈代谢率极低。这些动物基本不怎么动弹，细胞也很少处于应激状态，因此十分长寿。而鸟类则是另一极端。它们的新陈代谢率远高于人类，体温更高，消耗的氧气也更多，但它们的寿命却比同等体型、同等新陈代谢率的哺乳动物长得多。这似乎是因为它们有更多、质量更好的线粒体，从而改进了整个系统的功能。寿命长短与新陈代谢率之间的比率构成了一条U型曲线。我发现这一点非常发人深省。

　　我们在这条曲线上处于什么位置呢？

　　我们大概处于中间吧。就我们的重量而言，无论是与鸟类还是爬行动物相比，我们的寿命都相对很短。因为我们的新陈代谢率相当高，但又不像鸟类那样拥有高质量的线粒体。这一部分与单个线粒体的质量有关，另一部分也与线粒体的数量有关。人体肝细胞中的线粒体数量是乌龟的10倍。所以这似乎意味着，较强的有氧代谢能力能够延长生物寿命。因此鸟类和蝙蝠对能量的要求非常高，这样才能飞得更高、活得更久。如今人类的寿命已经远远超过了大猩猩或黑猩猩。人类在进化早期曾经历过有氧代谢能力、即耐力的提升。不过我们还不清楚这是否和人类祖先在非洲平原上追逐瞪羚有关。但与其它猿类相比，我们的确有更强的耐力，可以更长时间地保持活跃状态。

　　您知道人类有氧代谢能力的提升发生在什么时候吗？

　　我想大约是100万年前吧，这似乎发生得很早。

　　我们再来进一步谈谈复杂细胞的进化。您能再讲讲细菌与宿主细胞的早期结合吗？

　　我们还不确定捕获这种细菌的究竟是什么宿主细胞、被捕获的又究竟是哪种细菌。但我对此已经有了一种较为坚定的猜测。很多证据显示，这个宿主细胞可能是一种类似细菌的简单细胞，名叫古细菌（archaeon）。它没有储存DNA的细胞核，不会进行有性生殖，也不会去四处吞噬其它细胞。但机缘巧合，某个细菌通过某种方式进入了这个细胞，就此变成了线粒体。这个过程涉及了两种简单细胞，其中一个跑到了另一个细胞里。真核细胞的一切特征都是在这种互动过程中产生的。这就意味着，真核细胞的复杂性全都与线粒体有关，并且线粒体至今仍在其中扮演着至关重要的作用。

　　这么说来，线粒体仅被视作细胞的能量来源，是受到了低估？

　　我们要想设法延长人类寿命，就不能光把线粒体视作细胞的能量来源，还要意识到，正是线粒体的出现使得真核细胞如此复杂，并且仍在其中发挥着至关重要的作用。无论是对细胞的复制、分裂还是死亡而言，线粒体都属于重中之重。

　　那么科学家该如何充分利用线粒体的功能、从而延长人类寿命呢？

　　这个问题很难回答。要想用优质线粒体替换掉次品，最简单的方法就是在细胞层面上引入选择机制，拥有劣质线粒体的细胞会死亡，拥有优质线粒体的细胞则会存活下来。因此我们首先需要提高细胞周转率。运动和良好的饮食习惯都有助于实现这一点。蔬菜水果之所以对健康有益，一部分原因可能是因为其中含有能够促进细胞更新的毒素，与抗氧化剂没什么关系。所以“好好吃，勤锻炼”这句老话没说错，但对延年益寿的作用有限。

　　如果细胞不更新，细胞就无法进行选择，劣质线粒体就会越来越多。随着我们逐渐衰老、患上各种疾病，很容易发生这种情况，最劣质的线粒体在细胞中逐渐累积，优质线粒体则无从生长。而随着这些变异的线粒体逐渐占据上风，心肌纤维就会受到破坏。

　　大脑仍是一个非常棘手的问题，但或许能提供解决问题的线索――线粒体移植。我曾经纳闷了很长时间，神经元仅凭诞生时的那些线粒体，如何能坚持120年之久。结果我发现事实并非如此：干细胞其实可以通过与神经元相连的微丝，将新的线粒体转移到神经元细胞中。这听上去很科幻，但如果干细胞能把崭新的线粒体转移到相邻的神经元中，就等于是为其注入了新的生命。虽然做起来不易，但我们或许可以寄希望于再生医学，使干细胞重新焕发活力，而不是直接替换掉老旧神经元。（叶子）