诺奖风向标背后故事:这个兽医发明"牛奶"让2亿人受益

　　来源：科研圈

　　每年，在全球九十多个国家，有数百万台手术使用丙泊酚进行麻醉。这样一种重要的药物，背后是一名兽医十三年的坚持。

　　昨天，2018 年拉斯克奖临床医学研究奖被授予丙泊酚（Propofol，又叫异丙酚，麻醉科医生常将这种药物称为“牛奶”）的发明者约翰?B?格伦（John B。 Glen），这是“诺奖风向标”拉斯克奖第二次颁发给兽医学方面的专业人士。


约翰?B?格伦 | 图片来自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

　　从农场到实验室

　　格伦出生苏格兰地区的一个农场上，从小与奶牛、绵羊等种种动物朝夕相处。他本来想当个农民，但是农场实在太小了，不足以谋生。于是他离家去读大学，到 1968 年，他成了英国第一个获得兽医麻醉学学位的人。

　　毕业后，格伦在母校格拉斯哥大学教授兽医麻醉学，对学生演示如何放倒猫、狗、马等动物。他甚至接收过一只鹈鹕，将一个塑料袋套在它头上，在里面灌进氟烷气体进行麻醉，然后修补了它受伤的喙。

　　那时候，麻醉技术整体上还不太成熟，患者通常苏醒缓慢，而且醒来后常常感到眩晕、恶心，严重的还可能会出现组织损伤。随着关于麻醉药物的药代动力学和药效学日趋成熟，许多实验室也开始寻找更好的药物。

　　英国帝国工业（Imperial Chemical Industries）就在组建这样一个实验室，格伦凭借丰富的动物实验经验加入其中。

　　寻找新型麻醉剂

　　此前，麻醉药物的研发面临着一个困境：为了作用于大脑，药物必须具备一定的脂溶性；而脂溶性的物质通常很难跟水基溶剂混合，也就没法进行静脉注射。借助当时刚刚诞生的乳化技术，科学家可以利用表面活性剂将脂溶性的物质混入水中，一些原本因为水溶性太差而被放弃的药物又有了被利用的可能。

　　格伦的团队就计划重新对这类化合物进行测试，寻找新的麻醉药物。实验室里的化学家负责列出各种等待测试的成分，格伦和同事们先在小鼠身上做实验，然后是兔子，接下来是猫，最后用猪或者猴子，就这样测试了 5000 种化合物，直到发现了丙泊酚。


丙泊酚 | 图片来自 Wiki Commons

　　格伦注意到，丙泊酚起效很快，而且动物恢复得也很快。测试恢复情况的一个指标是定向能力，实验人员在两个物体之间架一根小木棒，如果小鼠能在上面停留 20 秒不掉下来，或者直接走过木棒，就通过了测试。如果用当时领先的麻醉药物硫喷妥钠（thiopentone），小鼠苏醒一小时后才能通过测试，但是丙泊酚只需要三分钟。


实验示意图 | 图片来自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

　　实验看起来前景光明，但是接下来，他们还是要面对那个老问题：如何把一种脂溶性的药物送到静脉里？

　　丙泊酚的“生死时刻”

　　最初，研究团队使用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）作为溶剂，在一千多个患者身上开展了临床试验。当时已经有用蓖麻油作为溶剂制作麻醉药物的先例，但是它的不良反应非常强烈，轻则引发疼痛，重则导致全身过敏。这种丙泊酚制剂也遇到了同样的问题，它没能通过测试。

　　接下来，实验人员在动物身上测试了其他的溶剂，效果都不理想。与此同时，管理层也对他们施加压力，希望药物能尽快上市。

　　是继续还是放弃？实验室人员进行了投票表决，最终项目以五比四的微弱优势活了下来。

　　格伦仍然清楚地记得那一天。在拉斯克基金会发布的视频中，他用手比划着说：

　　“我清楚地记得我坐在桌子边的哪个位置。是啊……在 19B15 会议室，我坐在桌子的右侧，主管坐在这边。这个画面会一直伴随着我。”

　　两个传奇的相遇

　　格伦和同事们的坚持没有白费。在药物进行临床测试的那段时间里，乳化技术也日趋成熟，可以制作出更加稳定、均匀的混合物。格伦等人继续用不同的油进行试验，最后选中了英脱利匹特（Intralipid）。

　　英脱利匹特是瑞典科学家阿维德?怀特林德（Arvid Wretlind）发明的一种脂肪乳剂，至今是胃肠外营养支持的常用药品。它由大豆油、卵磷脂和甘油混合而成，在这个案例中，大豆油能够溶解丙泊酚，卵磷脂发挥乳化剂的作用，让油滴分散到水基溶液中，而甘油负责调节渗透压。

　　1983 年，研究团队用新的配方展开了临床试验。三年后丙泊酚制剂终于在英国上市。如今，丙泊酚主要被用在短时全麻手术中，有时也用作重症监护病人的镇静剂。因为乳白色的外观，麻醉科医生常将它称为“牛奶”。

　　2016 年，世界卫生组织将异丙酚认定为“基本药物”，当时已有超过 1.9 亿人在手术麻醉时使用了它。


格伦和同事们 | 图片来自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

　　从研发到上市，格伦等了十三年。十三年听起来很漫长，然而这在现代制药行业其实是常态。而且，如果脂肪乳剂来得再晚一些，乳化技术走得再慢一些，格伦恐怕还得多等几年。

　　如果那样的话，他还会等吗？格伦自称“药物猎手”，他说：

　　“你需要坚韧。寻找药物会是一件很孤独的事情，就像在一大片石头地上开出第一道犁沟。你在工作的过程中可能会感到孤独无望，但是如果你种下了足够的种子，也许就能得到一片丰收。”