选择性遗忘究竟是怎么回事？

　　来源：利维坦微信公众号

　　的确，和记忆如何生成相比，大脑如何遗忘倒真是一个非常有趣的话题――为何有很多经历过的事件我们完全记不起来了呢？大脑选择遗忘的机制到底是怎样的？哪些记忆被它认定为可以遗忘，而哪些记忆又成为了长久记忆呢？

　　如果按照本文的“主动遗忘”来看，或许遗忘海量信息就是我们大脑的预设模式。不过，我更感兴趣的是，不良记忆被擦除倒没什么，但如果是美好的回忆也被大脑逐渐擦除了呢？

　　文/Dalmeet Singh Chawla

　　译/乔琦

　　校对/斩光

　　原文/www.quantamagazine.org/to-remember-the-brain-must-actively-forget-20180724/

　　本文基于创作共同协议（BY-NC），由乔琦在利维坦发布

　　数十年来，许多研究都把重点放在了探究大脑获取信息的方式之上。其结果表明，短期记忆其实是以神经元间的活动模式为蓝图编码在大脑中的，而长期记忆则反映了神经元间相互连接的某种变化。

　　至于大脑是如何忘却的，却还没有得到记忆领域研究人员的同等重视。“当我活到80岁的时候，很有可能会记不得当下生活中发生在我身上的绝大多数事情――也就是我现在拥有的清醒体验，”剑桥大学记忆领域研究者迈克尔?安德森（Michael Anderson）说道，“神经生物学领域真的从不把遗忘当回事儿，这是怎么搞的？”从20世纪90年代开始，安德森就一直致力于有关遗忘的研究。


“也许，大脑的预设工作模式就要遗忘信息。”

――罗纳德?戴维斯，斯克利普斯研究所



图源：Sydney Morning Herald

　　“如果大脑不会遗忘，那我们就根本不会有记忆，”蒙特利尔麦吉尔大学记忆与遗忘领域的研究者奥利弗?哈特（Oliver Hardt）说。他还表示，如果我们真的什么都能记住，那我们就会变得完全没有效率。因为这样一来，大脑总是会被一些无用的冗余信息淹没。“我觉得大脑的工作模式就像一台混乱的编码机器，”哈特如是说。他注意到，在夜间，许多人连他们白天所做的最稀松平常的事儿都能分毫不差地回忆起来，但过了几天或几个礼拜后，他们就什么也不记得了。

　　他认为，之所以会出现这个现象是因为，大脑并不能第一时间就知道什么事重要，什么事不重要。于是，刚开始的时候，大脑努力地想要把它们一股脑儿全记住，但后来就慢慢地忘记了其中的大部分。“遗忘就像过滤器一样，”哈特说，“它能筛除掉那些大脑认为不重要的事儿。”

　　过去几年间开展的实验，终于开始为我们拨开笼罩在这个过滤器上的迷雾了。

　　记忆追踪

　　从很多方面来说，记忆都是一门复杂课题，这不仅仅是因为各种各样的生物（从结构非常简单的生物体如海蛞蝓和昆虫，到人类及其他各类拥有复杂脑结构的动物）都拥有记忆。有些情况下，记忆工作模式的不同可能和神经系统架构的不同有关。

　　此外，即便是在同一个物种之中，也可能出现多种类型的记忆，而且这些不同类型的记忆虽然可能彼此相互关联，但也会以大脑的不同区域为工作中心。举例来说，哺乳动物的短期记忆通常需要海马体的参与，而长期记忆则牵涉到更多大脑皮质区。这些不同类型记忆的工作机制也可能会有所不同。


这是一幅啮齿动物脑组织（用荧光蛋白改造）切片的放大图像。图像中的绿光表明，海马体中的哪些细胞似乎在储存实验诱导所产生记忆的印迹，或者说物理痕迹。图源：Dheeraj Roy， Tonegawa Lab/MIT

　　所有这些不同带来的一个结果就是，现在越来越多的研究者觉得遗忘――记忆的功能性丧失――也可能有不同的产生机制。过去有关遗忘的理论多数都强调相对被动的过程。在这类过程中，正是由于那些记忆的物理痕迹（有些研究人员称之为“印迹”）自然分解或者变得难以为大脑所获取，才导致了记忆的丢失。而那些印迹有可能就是脑细胞之间的连接方式，正是这种连接推动脑细胞按照一定的方式激活，从而产生记忆。这类遗忘过程可能与以下几个方面有关：负责编码记忆的众多神经元间的连接自发衰减；此类神经元的随机死亡；正常情况下有助于巩固和稳定新记忆的相关体系失效；相关环境线索或其他因素的丢失，导致大脑无法重拾记忆。

　　然而，现在，研究者们正把相较之前多得多的注意力放在那些能够主动擦除或者掩藏记忆印迹的机制上。


图源：Medical Daily

　　本质性遗忘

　　2017年，科学家正式确认了一种主动遗忘的机制，称为“本质性遗忘”。这种机制牵涉到大脑内部的一部分特定细胞――罗纳德?戴维斯（Ronald Davis）和钟毅在论文中提出了这个想法，并且随随便便地称这些细胞为“遗忘细胞”――它们可以分解记忆细胞中的印迹。

　　（www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273（17）30498-1）

　　戴维斯是任职于斯克利普斯研究所（位于美国佛罗里达州朱庇特市）的神经科学家。此前，他和同事们报道了这样一个案例：将果蝇置于充满某种臭味的环境中，然后对其进行温和的电击。结果是，果蝇很快就把臭味和电击联系了起来，并且开始躲避这种臭味。在这个基础之上，他们研究了主动遗忘的机制。

　　（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896627316301702）


斯克利普斯研究所神经科学家罗纳德?戴维斯。他和同事确认了果蝇身上的一种“本质性遗忘”机制：记忆甫一形成就开始遗忘。图源：Ronald Davis

　　戴维斯和他的同事观察了果蝇大脑中的一组特定神经元。这组神经元持续不断地将神经递质多巴胺释放到蕈状体神经元中。他们发现，多巴胺扮演了一个双重角色：既有助于记忆形成又会导致遗忘。在戴维斯和同事们完成了对果蝇的训练之后，阻止果蝇脑中的多巴胺向蕈状体神经元释放。结果，他们发现，3个小时后，这些果蝇的记忆力测试得分是其他果蝇测试得分的两倍。

　　对此，戴维斯和他的团队提出了这样一个解释：在一段新记忆形成之后，以多巴胺为基础的遗忘机制就会开始擦除它。戴维斯认为，这种擦除现象之所以会出现，是因为细胞反转了那些创造了记忆印迹的结构变化。细胞的自然倾向就是要回到它们习得记忆之前的状态――除非大脑不知怎地认为这段记忆很重要，有必要保留。此后，这类记忆印迹就通过某种巩固过程保留了下来，最终在记住状态和遗忘状态之间保持一种平衡。

　　“也许大脑的预设工作模式就是要遗忘信息，”戴维斯说。他还表示，在大脑的某个地方，可能存在某种判断模式：当它认为遇到了一些值得长期记忆的信息的时候，就会告诉大脑忽略遗忘过程。

　　北京清华大学神经科学家钟毅和他的团队，还在老鼠身上成功操控了遗忘过程。他们于2016年发现，在很多情况下，抑制海马体神经元中一类名叫“Rac1”的特殊蛋白质的活性，可以将记忆保留的时间从不到72小时延长到至少120小时。而增大Rac1的活性却会把记忆停留的时间缩减到不足24小时。钟毅小组之前的工作表明，Rac1同样也与果蝇的几种遗忘机制有关。

　　（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960982216306972）

　　2017年，戴维斯和钟毅在联合发表的一篇论文中提出，上述所有发现都表明，受多巴胺和Rac1调控的细胞进程总是会侵蚀刚形成的新记忆。“从这个角度上说，”他们写道，“由本质性遗忘机制导致的遗忘也许是大脑的默认工作状态。本质性遗忘也许会长期缓慢地移除每一段刚形成的新记忆――尽管这种消除的力度会受到内部或外部因素的影响和调控。”

　　（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896627317304981）


图源：International Business Times AU

　　新神经元和陈旧记忆

　　另一个似乎会自然导致遗忘的细胞进程就是神经形成，也就是大脑中不断生成新神经元的过程。

　　神经形成与记忆和遗忘之间的关系颇为复杂。之前已有一些研究证明，神经形成在新记忆的生成过程中扮演着重要角色：在实验室动物身上的实验表明，那些可以抑制海马体神经形成的药物会阻碍新记忆的形成。同时，如果在进行学习之前，使用那些可以增强海马体神经形成的药物，似乎就有助于提高学习效果。



　　多米尼加大学研究员伊琳娜?卡林-亚格曼是“海蛞蝓研究小组”实验室的领导人之一。这个实验室已经找到证据证明：大脑的主动遗忘过程并不总是会彻底擦除记忆。“所有记忆都不是逐渐、彻底地消失了，”她说。图源：Ryan Pagelow for Dominican University

　　然而，多伦多大学及儿童医院神经科学家保罗?弗兰克兰（Paul Frankland）和同事在对老鼠开展的实验中发现，神经形成对记忆过程并非只有正面效果。

　　实验中，他们先是用一项任务训练老鼠以使其产生一段记忆。数小时后，他们又用药物刺激了老鼠体内的神经形成，以此来验证海马体中新神经元的出现是否会影响到已存记忆的稳定性。大约一个月后，弗兰克兰的团队检查这些用过药的老鼠时发现，它们对当时那个训练的记忆要比未用药刺激神经形成的老鼠差得多。

　　（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0166223613000866）

　　弗兰克兰怀疑，新神经元形成后，要想从海马体取回此前的记忆就更加复杂了。如果这些新增神经元之间的连接与储存旧记忆的脑回路之间产生了重叠，那么前者就有可能破坏更为陈旧的那些记忆印迹，又或者使得新旧记忆之间的界限变得模糊，变得难以分辨。他把这个问题比喻成修理电子器件：“一旦你开始着手修理电子元件并且重新布线，”弗兰克兰说，“那么，储存在原电路中的一切信息都有可能被分解。”


“如果你能深入了解大脑的遗忘机制，也许就可以削弱这些不良记忆。”

――保罗?弗兰克兰，多伦多大学



图源：Neurofantastic

　　今年早些时候发表的一项后续工作中的一条证据支持了保罗的这个理论。该证据证明：海马体中神经形成的负面效果对那些近期形成的新记忆影响更加严重，而那些陈旧得多的记忆则似乎不会受到伤害。弗兰克兰的解释是，之所以陈旧记忆对这种效应不敏感，是因为大脑为了长期储存它认为重要的记忆，会逐渐把海马体中储存的那些记忆转移到大脑皮质区中。因此，相比数月前或者数年前的记忆来说，今时今日在海马体中新形成的神经元会对一周前的记忆造成更大的伤害。

　　（www.jneurosci.org/content/38/13/3190）

　　弗兰克兰还强调说，实际上，因神经形成产生的海马体记忆回路重排导致的遗忘过程，要比戴维斯和钟毅观察到的基于多巴胺和Rac1的本质性遗忘机制，进展缓慢得多：新出现的神经元需要几周时间才能产生彼此间的连接并进而导致遗忘过程的发生。

　　被忘记的那些记忆又怎么样了呢？

　　无论是哪种机制导致了遗忘的发生，这些被遗忘了的记忆又会如何呢？它们留下的所有蛛丝马迹都被清除得一干二净了吗？还是说，它们仍旧以某种形式存在于我们的大脑之中，只是我们无法解读了？

　　罗伯特?卡林-亚格曼（Robert Calin-Jageman）和伊琳娜?卡林-亚格曼（Irina Calin-Jageman）是一对夫妻档研究员，他们在伊利诺伊州里弗福里斯特市的多尼米加大学负责领导一间行为神经科学实验室。在过去的十年间，这对夫妇一直致力于研究海蛞蝓形成记忆的机制。最近，他们则把注意力转向了动物遗忘机制的神经生物学研究。在两人去年发表的工作中，就提出了一系列似乎可以应用到某些记忆方式中去并能解答上述问题的答案。



　　根据多米尼加大学罗伯特?卡林-亚格曼的说法，在海蛞蝓研究小组展开的实验中，即便在动物们遗忘了之前学到的东西之后，“先前敏化记忆的部分碎片”仍旧能够在脑海中保存下来。图源：Ryan Pagelow for Dominican University

　　在实验的第一阶段，卡林-亚格曼夫妇让海蛞蝓的一侧身体对电击“敏感化”。也就是说，他们教会海蛞蝓在自己受训练的身体那侧表现出更明显的反射性反应。此后，他们又让海蛞蝓休息一周多的时间，目的是使它们忘记此前已习得的反应。这样一来，海蛞蝓身体两侧对电击产生的反应就又重归对称了。

　　接着，研究人员又用另一轮温和的电击尝试唤醒海蛞蝓的这段记忆。在实施这段“提醒性”电击之后，第二天，他们发现，海蛞蝓此前“敏化”的那一侧身体再度表现出了相较未受训练一侧更活跃的反应。这种差异表明，原先那段记忆的碎片仍旧停留在这种动物的脑海里。“海蛞蝓的行为出现变化，是因为它们的神经系统已经通过编码记住了此前那段疼痛的经历，”罗伯特?卡林-亚格曼如是说。


“如果大脑不会遗忘，那我们就根本不会有记忆。”

――奥利弗?哈特，麦吉尔大学


　　“这表明，先前部分敏化记忆的碎片仍旧存在于受训这一侧的身体之中，”罗伯特说，这也就意味着“大脑中一定潜藏着什么东西”，它们保存了身体与记忆之间的联系。即便是在一周之后――在海蛞蝓仅有一年的生命周期中已经是颇长的一段时间了――它们的大脑也没有回到习得记忆之前的状态。“我们的实验结果证明，遗忘并不只是某种记忆的被动退化，”伊琳娜?卡林-亚格曼说，“所有记忆都不是逐渐、彻底地消失了。”

　　为了进一步究明究竟是什么东西在遗忘过程中幸存了下来，卡林?亚格曼夫妇和他们的同事一道观察了海蛞蝓大脑两侧的基因表达，重点则放在了之前研究中确认的与记忆存储有关的大约1200个基因。结果发现，哪怕海蛞蝓已经明显忘记了电击的事儿，其中还是有11个基因仍旧在它们的一侧大脑中表现活跃，但在另一侧却毫无变化。

　　为什么这11个基因仍旧如此活跃？它们又有什么功能？我们依旧不清楚这两个问题的答案。我们甚至无法确定这些基因的活跃性是否和那些被遗忘的记忆直接相关。研究人员还会进一步研究这些基因以查明真相。不过，令卡林-亚格曼夫妇感到兴奋的是：那些基因有可能真的和记忆有关――无论它们的作用是保存了某些记忆印迹的残留还是彻底清除了这些残留痕迹。


卡林-亚格曼实验室的海蛞蝓研究正在确认那些似乎有助于保留神经系统中被擦除记忆残存碎片的基因。图源：多米尼加大学

　　一个更深入的相关观察结果是：卡林-亚格曼夫妇说，他们发现，海蛞蝓体内某种名为“FMRFamied”的神经化学物质浓度在基因表达过程中显著提高了。而FMRFamied这种化学物质在海蛞蝓体内起到的作用就和多巴胺在哺乳动物体内起到的作用相似。若果真如此，那么FMRFamied的出现可能的确会扰乱记忆，而其机制就可能和戴维斯记录到的由多巴胺导致的果蝇本质性遗忘机制颇为相似。

　　操控记忆

　　在罗伯特?卡林-亚格曼看来，现在的研究似乎表明，遗忘和消化、排泄那样的生化过程并没有什么两样，这点很是令他兴奋，因为这意味着，至少在理论上，遗忘过程也可以通过改变内外界影响因素进行操控。他谨慎地指出，如果这些发现同样适用于人类，那么未来的研究人员或许就有能力帮助人们更轻松地忘却悲伤的记忆，同时让那些快乐的记忆保存得更长久些。


图源：Gifer

　　操控遗忘过程的技术也许最终会应用于治疗像阿兹海默症这样的神经退行症，以及其他几类会导致老年人遗忘过度的认知能力退化症。也许，这项技术同样还有助于缓解创伤后心理压力综合征――患有此类病症的病患通常会陷入某种想法，难以自拔。“可以想象，如果你能深入了解大脑的遗忘机制，也许你就可以削弱这些不良记忆，”弗兰克兰说。他还特意强调，人为控制下的遗忘过程或许也有助于病患戒除那些成瘾症状。

　　戴维斯则表示，要想彻底开发出这些未来应用的潜力，我们首先得彻底弄清楚所有的主动式遗忘机制。他预测，很有可能还有数类我们目前仍不了解的主动式遗忘机制。

　　此外，在受控遗忘过程的应用抵达临床试验阶段之前，它们还会面对许多伦理学家的质疑。“如果你现在讨论的是有选择性地故意遗忘某些事儿的话，那这项工作的处境很有可能十分危险，”弗兰克兰补充说，“不过，如果你只是在服用某种会促进普遍性遗忘的药，而不是只忘记某段特殊记忆，那么我觉得由此引发的道德争议会少许多。”