Nature子刊揭示CAR-T潜在风险，生产制造需谨慎

　　来源：学术经纬微信公众号

　　今日，发表于《自然》子刊《Nature Medicine》上的一项研究引起了业内的关注。来自宾夕法尼亚大学医学院的一支团队发现，充满颠覆性的CAR-T疗法，存在一个之前未经阐明的潜在风险。这也提醒我们在此类活细胞疗法的研发与生产中，需要慎之又慎。



　　CAR-T疗法是一类革命性的抗癌疗法。这种疗法的原理听起来很简单：医生们从罹患血液癌症（如白血病）的患者体内分离出免疫T细胞，对其进行基因改造，添加上针对癌细胞表面蛋白的CAR（嵌合抗原受体），使它们能攻击癌细胞。随后，这些细胞会被输注回患者体内，治疗癌症。

　　这一突破性的疗法在临床上取得了极好的效果。2017年，美国FDA批准了人类历史上的第一款CAR-T疗法。而最初在临床试验中接受CAR-T疗法的一名小女孩，至今已经6年多没有出现白血病的迹象，临床效果上等同于治愈。


▲接受CAR-T治疗后，小女孩Emily Whitehead已经多年无癌（图片来源：Emily Whitehead Foundation）

　　但我们也需要知道，这种基于活细胞的疗法非常复杂，而人类离理解其中的每一个细节，还有着一定距离。这也导致在实际治疗中，往往有一些出乎意料的情况发生。

　　今年5月，《自然》杂志上就刊登了这样一出“意外”。研究人员报道说，一名患者在接受CAR-T治疗的第50天，病情才出现起色。这对于要么快速起效，要么彻底无效的CAR-T疗法而言，显然是一个特例。这背后有着什么原因呢？

　　后续的研究发现，这名患者体内的CAR-T细胞，高达94%来自同一个祖先。回溯研究表明，在对T细胞进行基因编辑时，一条叫做TET2的基因被意外破坏，而它本身能抑制CAR-T细胞的增殖。换句话说，这个“美好的意外”让CAR-T细胞快速增殖，消灭癌症。如今，这名患者已经5年无癌。

　　但今日发表于《Nature Medicine》上的这个发现，则从反面揭示了CAR-T疗法的一个潜在风险。在这项研究中，一名B细胞急性淋巴性白血病（ALL）患者接受了一款成熟的CAR-T疗法，病情很快得到了控制。后续的研究也表明，他体内的CAR特异序列有保持高位。在一般情况下，这意味着CAR-T细胞的数量也处于高位，但奇怪的是，对细胞数目的统计却显示出了截然不同的结果――这些CAR特异序列的增加，和CAR-T细胞的数量看似无关。



　　▲CAR特异序列的数量，与CAR-T细胞的数量没有相关性（图片来源：参考资料[1]）

　　在治疗短短9个月后，这名患者的白血病突然复发。而对这名患者血液样本的进一步分析，却揭示了一个令人不安的结果。这些CAR的特异序列，竟然来自癌细胞！而由于病情过重，这名患者最终也离开了人世。

　　这些CAR序列是怎么进入癌细胞的呢？研究人员们做出了两个假设。其一是依旧带有复制活性的慢病毒在体内侵入了癌细胞，另一种是在CAR-T疗法制备过程中的潜在污染。在治疗过程中，研究人员会对患者的血液样本进行定期检查。而对于这些样本的复查表明，后者更有可能是问题的根源。

　　那么这些在癌细胞表面表达的CAR，是不是复发的原因呢？很有可能。按照设计，这款CAR-T疗法针对的是癌细胞表面的的CD19蛋白。一旦癌细胞自己获得了CAR序列，就可以让自己的CAR与CD19蛋白互相结合，却不引发免疫反应。这等同于把自己的CD19隐藏了起来，让原本有效的CAR-T疗法，失去了自己的追踪目标。


▲这种隐藏效果对其他CAR-T疗法也同样可能生效（图片来源：参考资料[1]）

　　“在这个案例中，我们发现100%的复发白血病细胞里，都带有我们用来修饰T细胞的CAR，”本研究的第一作者Marco Ruella教授说道：“这是在宾夕法尼亚大学接受治疗的数百名患者中，出现的首个案例。这也表明复杂的生产过程中，任何轻微的变动，都会对患者预后造成影响。”

　　“无论是成功还是失败，我们从每一名患者身上都学到了很多，” 本研究的通讯作者之一J。 Joseph Melenhorst教授说道：“这是一个个例，但却非常重要。它能让我们重新思考制造CAR-T疗法的复杂流程，确保能带来长期的缓解。”

　　需要说明的是，CAR-T疗法依旧是一种极具突破性的抗癌疗法。本项研究的结果，并不能将其取得的成绩一笔勾销。相反，我们期待科学家们能从这个失败案例中学习到新的洞见，让未来的CAR-T疗法变得更安全，让更多患者从中受益！

　　本文题图来自Pixabay（https：//pixabay.com/en/cells-human-medical-biology-health-1872666/）

　　参考资料：

　　[1] Marco Ruella el al。， （2018）， Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell， Nature Medicine， DOI： https：//doi.org/10.1038/s41591-018-0201-9

　　[2] Penn discovers new， rare mechanism for ALL to relapse after CAR T cell therapy， Retrieved October 1， 2018， from https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/uops-pdn092618.php