耶鲁陈列平与诺奖失之交臂 但其贡献远比诺奖重要

                       

耶鲁大学肿瘤免疫中心主任陈列平
编者按：

2018年诺贝尔生理学或医学奖公布，肿瘤免疫治疗获奖，但遗憾的是，在肿瘤免疫领域做出突出原创性贡献的华人科学家陈列平被遗漏。当然，陈列平的成就治病救人，远比诺奖重要。

陈列平在 1978 年文革结束后进入福建医学院读本科，后在协和医学院拿了硕士学位后去美国费城 Drexel大学读博士。这样的经历让王晓东说陈列平“更让我们有亲切感和认同感”。然而，这位有重大贡献工作的科学家长期以来并没有被大众甚至科学界看清楚。

2006 年， 陈列平的抗 PD-1/PD-L1抗体药物在美国开始了I期临床试验。两年之后，I期临床结果喜人，陈列平回国开展研究却遭冷遇，甚至直至2012年，抗 PD-1药物显示出对肿瘤治疗效果非常明显，陈列平回国组建团队寻求研究经费支持仍然铩羽而归。

在2015年撰写的新年感悟中，王晓东不惜笔墨介绍了陈列平的工作。1993 年，陈列平就在 Cell杂志上发表论文鼓吹通过调节免疫系统来治疗癌症。1999 年发现人源 PD-1 的配体，本世纪初就把通过抗 PD-1通路来抗癌的理论搞清楚了并在过去的几年身体力行推动 PD-1 在临床上的应用。PD-1通过特异的调高被肿瘤抑制住的病人自身的免疫系统来杀死肿瘤细胞，比起化疗、放疗和靶向治疗，对肿瘤的长期疗效有着更好的效果。施贵宝和默沙东（美国两家大制药公司）据此研发的抗PD-1 的抗体药被批准使用治疗黑色素瘤。使这个原来平均生存期不到一年的恶性肿瘤，变的可控。

也许，正是在这样的意义上，我们更能理解陈列平在接受《知识分子》专访时自称是个“孤独的探索者”，并坚持“我不会成为一名主流科学家”。

文 | 叶水送

英国小说家阿道司?赫胥黎（ Aldous Huxley）曾说过：“越伟大、越有独创精神的人越喜欢孤独。”不过对大多数学者来说，他们会将孤独拒之门外，并害怕被其他人孤立起来，能否进入主流学术圈被其视为学术成功与否的标准之一。自然而然，这些学者也甘愿在主流学术圈里埋没自己的天赋，亦步亦趋，一生鲜有独特的科学发现。

耶鲁大学教授、威廉?科利奖（ William B. Coley Award）得主陈列平却持有截然不同的观点，“我不会成为一名主流科学家，如果有人说我是主流科学家，我倒要好好反思，重新审视一下自己，因为成为所谓的‘主流’科学家意味着我发现新事物的能力已下降，所以当大家在做主流的科学研究时，我会另辟蹊径，设定新目标，寻找新的东西”。三十多年的学术生涯，是陈列平这一理念的生动诠释。他自称是个“孤独的探索者”，但乐在其中。

掀开肿瘤免疫治疗的新篇章

早在上世纪90年代，陈列平的实验室就揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子――PD-L1 受体，从而为抗PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。

高中时代的陈列平，是篮球田径的好手，他对体育运动的兴趣一直保持到现在。对数学的浓厚兴趣，曾一度让他理想成为“一名高中数学老师”，从没想过成为医生或从事医学研究。1977年恢复高考后，他从插队的农村考进福建医科大学学医，用他的话来说“这是意外"。

大学毕业之后， 陈列平做过一段时间的临床医生并考入北京协和医学院，研究免疫学。1986年他来美国攻读实验病理学博士学位和从事博士后研究，结业后并没有立即进入学术界，而是在制药公司百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)从事基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发工作。

但 1997年，他面临着一个艰难的抉择：百时美施贵宝关闭了公司整个肿瘤免疫治疗研发部门，如果他选择留下，得放弃原先的研究，从事小分子药物的研发。当时肿瘤靶向药物的研发是肿瘤治疗的主流方向，如日中天，成为各大制药公司的宠儿，肿瘤免疫治疗的曙光暂未出现，被冷落一旁。

陈列平毅然离开了百时美施贵宝，到梅奥医疗中心(Mayo Clinic)建立一个新的实验室，之后又搬到约翰霍普金斯医学院(JohnsHopkins School ofMedicine)。在这段时间里，他的实验室终于揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子，从而为抗PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。

从免疫学诞生之日起，其就是一门基础理论和临床应用并行的科学。早在 20 世纪 50年代，科学家就发现人体的免疫系统可对生长的肿瘤产生反应，并可抑制其生长。这些反应具体表现是，在肿瘤中常常可以看到大量的淋巴细胞存在（或浸润），并且在病人血液中也可分离到有能力杀死肿瘤的淋巴细胞。

然而令科学家困惑的是，这些免疫反应在绝大多数情况下无法扼制肿瘤生长。这就形成了一种奇特的现象： “你打你的，我长我的”，这种现象被称之为“肿瘤免疫逃逸”。近几十年的临床实践也证明，肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因，阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制不仅仅是肿瘤免疫学的理论问题，还和临床肿瘤治疗密切相关。因为当时肿瘤免疫逃逸的关键机制不清楚，免疫学的主流研究集中在用增强免疫反应的办法来克服肿瘤免疫逃逸，包括肿瘤疫苗、细胞因子、转输细胞治疗、去除调节淋巴细胞等。

上世纪90年代早期，陈列平就提出肿瘤微环境中存在免疫逃逸关键分子的假设，并集中力量鉴定这类分子。1999 年到 2002年间，陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为 B7-H1（现在又称PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。他的实验室还和其他实验室共同发现 B7-H1(PD-L1) 通过结合 PD-1 对免疫细胞的激活起抑制作用。

根据这些发现，陈列平及其团队首先发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合，发现其在小鼠模型中可抑制肿瘤生长，这为抗PD-1/PD-L1 抗体药物的临床研究奠定了坚实的基础。受到这些发现的鼓舞，2006年，他在约翰霍普金斯医院发起并帮助组织了第一个抗体治疗的临床实验，由此掀开了肿瘤免疫治疗一个划时代的篇章。现在，PD-1/PD-L1抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”。

孤独的科学探索者

“你要想在一个领域里有所成就，就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员，不要老想进入主流科学，因为一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可有问题了。"

十余年弹指一挥间，夹杂着挫折、艰辛与成就，陈列平已是肿瘤免疫治疗领域的开路先锋。是何种动力在激励着他卓尔不群？陈列平回忆起 1989年博士即将毕业，他的导师 Frederick Earle Wheelock 曾对他讲过的一席话。

“Wheelock 教授对我说，一个领域的科学家，能独立思考、独立做出重大发现的只占5%，另外有5%是不合格的科学家，他们的思路有问题，随时可能被淘汰，而绝大多数的科学家属于中间的那部分，他们不断地跟踪前面 5%科学家做出的发现，但平时他们会打击两边的 5%，他们既瞧不起底下 5% 的科学家，又在大多数时候对前面 5%的科学家不屑一顾，因为这些科学家的新发现暂未出现。‘我知道你终有一天会独立研究，你如何选择：是前面的5%，中间的 90%，还是后面的5%？’”

尽管 20多年过去了，陈列平对这句话仍铭记于心。他认为，“要成为前面5%的科学家，需要毅力，对来自主流领域的冷嘲热讽、不支持、不予以奖励，要有良好的心态处之”。如今细数起来，他的研究经历也在诠释着前面5%的科学家会有哪些不同的境遇。

由于肿瘤疫苗在临床治疗的失败，该领域在 2000 年初处于低潮中。2006 年， 经过了多年的艰辛筹备，抗 PD-1/PD-L1抗体药物在美国开始了I期临床试验。两年之后，I期临床结果喜人，陈列平就回国，跟国内同行交流这方面的研究，但当时很多学者并没有听过这方面的研究，实际上也不关心。

有学者甚至反对他，认为“这项研究样本数量太少，纵然实验结果不错，但是范围太小”。还有些学者抱有谨慎的乐观，认为“这个临床实验只是运气比较好"。原本陈列平打算在国内尝试开展类似的研究，然而国内学术界对此项研究反应冷淡，从他实验室回国的博士后也在经费申请上遇到很大挑战。在肿瘤免疫治疗领域，中国失去了一次赶超世界水平的机会。

2012 年，抗 PD-1 药物 I/II 期临床试验结束，结果显示抗 PD-1药物对肿瘤治疗效果非常明显。彼时广东省召集国内外学者回国进行大型科学项目转化研究，于是陈列平回国组建创新团队，打算试一试。“当时我希望从基础研究、转化医学到临床研究，把美国的经验放到中国来"。

然而十多个评委中一半以上都是院士，并没有认可这项工作的重要性，结果是申请的经费被砍掉了 90%。受挫之后，陈列平来到了福建，希望当地政府和母校能支持他的研究工作，好在最后他在这里获得了支持。目前陈列平在国内的实验室已建立起来，主要从事转化医学、临床研究和肿瘤免疫药物开发方面的工作。

“科学研究的过程，挫折会一直存在。因为这是一个探索的过程，做错的时候要比做对的时候多得多。”陈列平感慨道，“遇到挫折你会很难过，平时我的学生们有挫折都会来找我，于是这些挫折也会变成我的挫折。我的作用是帮助他们解决问题以及想办法让他们从挫折中走出来"。

对于一个科学家来说，要有恒定的信念。“你要想在一个领域里特立独行，就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员，不要老想进入主流科学，因为一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可有问题了。反过来，如果你不是主流科学家，你可能不被认可、获得支持甚至是被人信任，这时候你需要一个好的心态：我是在探索一个全新的科学发现”。

古今中外，大多数科学家都愿意待在一个主流的学术圈里面，这会给他们带来安全感，也因为这个缘故，绝大多数的重大科学发现只会光顾那些孜孜不倦、孤独地上下求索的先行者们。所谓的主流科学，只不过是主流科学家在先人已开辟出来的领域里，走完他们未尽的道路。

当谈及获奖时的感受时，陈列平表示“当时没有什么特别的感受，因为抗 PD-1/PD-L1药物在肿瘤治疗中已表现得非常出色，获奖并没让我感到惊讶。不过有一点感触是，在获奖之前，没有多少人关注你，虽然那时候我们已经发表了上百篇相关的文章。直到临床结果出来以及获奖之后，很多人的态度才有所转变，这些文章才被关注和大量引用”。

科研如何与产业有机结合

“如果我只专注基础研究，那么我可能会发表比现在多一倍的文章，因为我有50%的精力花费在转化医学上。做研究、做临床、做企业，需要了解三种不同的‘语言’，做到这一点并不容易。”

最近几年，转化医学在国内特别火热。但是实际上，很多科学家可能并不擅长这方面的工作。一个科研项目的成功转化，其实是需要在一开始的时候就要设计好。

“我是一个比较另类的科学家，做过医生，还在药厂经过一番历练，对药物的研发流程比较清楚。我的实验室也比较另类，与其说是一个实验室，还不如说是两个实验室：一组做非常基础的研究，如免疫逃逸、分子机制等；另一组则属于应用型，这里有医生，也有药物研发的研究人员。”陈列平表示，“不仅是学术界，我与医院、产业界一直保持密切的联系。当不同学术背景和兴趣的人，从各种角度讨论一个科学发现，这是一个很有意思的过程。”

基础研究与应用研究相互结合是陈列平理想的实验室模型，但真正做起来其实并不容易，“因为基础和应用研究需要从不同渠道申请经费，我们既要在基础领域，同最好的实验室比较，也要在应用领域，与这个领域最好的实验室竞争，只有两方面做得最好，才可能申请到经费。”

“对我来说，只要有机会转化基础发现成为药物，我就不会放过转化的机会，“陈列平表示，”如果让其他公司或研究人员来转化，因为研究的深度和角度不同，他们有时在转化过程中出现错误，这样一个好药也会被他们弄坏。

转化医学说起来容易，做起来并不容易，十分费时、费力。“你必须要花费很多时间，甚至是牺牲个人的研究兴趣，把精力集中在转化医学上，在这个过程中，80%的工作是非科学部分，例如商业模式、经费管理、和临床医生交流、说服投资者等。如果我只专注基础研究，那么我可能会发表比现在多一倍的文章，因为我有50%的精力花费在转化医学上。做研究、做临床、做企业，需要了解三种不同的‘语言’，做到这一点并不容易”。目前，基于陈列平实验室的发现，除了PD-1/PD-L1 抗体外， 还有至少有 6 个蛋白药物已进入临床I期或是临床II期实验，用于治疗晚期肿瘤和自身免疫疾病。

国内科研缺乏原创环境

“很多中国科研人员都是在追踪热点研究，中国相关政策亦在鼓励跟进，这可能是方向性错误。此外相关制度缺乏耐心，也是对原创研究极为不利的。“

陈列平坦言，中国在肿瘤免疫治疗领域落后国外很多年。“我走访了国内一些高校和企业，目前他们也在密切关注这一领域，但做得比较深入的研究几乎没有。很多中国科研人员都是在追踪热点研究。中国相关政策亦在鼓励跟进，这可能是方向性错误。”

“事实上，一开始我想把早期的一些基础肿瘤免疫研究拿回国内来做，然后再很快地转化到应用上来，但中国的科研环境以及相关政策似乎并不鼓励这样做。”陈列平无奈地表示，“我会很有耐心做这件事情，但是其他人可能没有耐心等待，也许是制度没有耐心，这对原创研究是极为不利的。”

“在耶鲁大学，我可以建自己心中理想的实验室，做想要做的研究，没有很多行政干预。这一点在国内却有些不同，如果国内科学家这样做，需要面临更大的压力，因为中国科研政策的导向性很强，今年做什么，明年做什么，都已经设计好，否则很难拿到经费。在你被孤立的时候，是否仍能做出新的东西，这需要经受极大的考验。纵然科研的行政导向也有必要，但是如果给研究者更高的自由度，这会极大地调动他们的积极性。”

陈列平说，“美国还有一个很有意思的现象，不同的大学科研环境不尽相同，但你总是可以找到一个适合你的地方。我是一个很‘孤独’的科学家，在耶鲁大学，像我这样的人还有很多，正所谓物以类聚。平时我们会各做各的研究，但会相互欣赏，如有可能也会互相帮助”。如何创造环境鼓励科学家做原创研究，这样的曙光似乎已在国内渐次浮现，不过仍然很遥远。