一个评审专家否定意见，可能正在阻碍整个领域的进步

　　来源：科研圈

　　科学鼓励创新，但是在申请经费或发表论文的时候，真正的突破性研究往往会遇到更多的困难。哪怕评审团中其他人给出肯定意见，在激烈的科研竞争中，一个专家的否定意见就足以令一项有潜力的研究止步不前。

　　以阿兹海默症研究为例，尽管越来越多的证据表明它与病毒感染有关，仍有专家评审员认为这个方向的研究“高度不确定”，拒绝为其拨款，而将经费投入已经反复被验证无效的研究方向。


罗伯特?莫伊尔（Robert Moir）在实验室里准备一管培养基。| 图片来源：ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

　　美国马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital，简称 MGH）的神经生物学家罗伯特?莫伊尔（Robert Moir）前段时间提交的、用于研究阿兹海默症的研究经费申请，收到了几条截然不同的评审意见。

　　一位评审员写道，这是个“另类的假设”，或许能“填补巨大的知识鸿沟”；而另一位认为研究计划只能“对目前已知的东西”作出很少的补充；而第三位提出批评，声称尽管莫伊尔想要研究微生物是否与阿兹海默的成因有关，先前没有人证明存在这种情况。

　　仿佛科学家该去研究已知的东西似的――莫伊尔绝望地想。他刚刚在一份顶级期刊上发表了论文，这为他的观点提供了强大的数据支持。他认为 β-淀粉样蛋白（阿兹海默病的标志物）可能是大脑抵御微生物的响应机制，如果事实如此，这项发现将为治疗打开新的可能。

　　可是国立卫生研究院（National Institutes of Health，简称 NIH）项目评审团的意见分歧让他的希望化成了泡影。这次申请被拒绝了。

　　“斑块假说”

　　在生物医药行业，申请 NIH 基金被拒简直是家常便饭。NIH 对阿兹海默病研究的拨款仅能覆盖申请的大约前 18%，真正是僧多粥少。但是莫伊尔的经历仍然值得一提，因为这件事表明，尽管 15 年来阿兹海默病药物研发项目相继折戟，上一个上市的药物还是 2003 年获批的美金刚（Namenda），那些想要尝试新的治疗手段、并且拥有可靠数据支持的研究人员仍然难以得到经费资助，也很难在顶级期刊发表论文。有人批评，许多在 NIH 负责经费审批的科学家和期刊审稿人过于相信关于阿兹海默病病因的旧观点，因而拒绝其他任何解释。

　　《阿兹海默病期刊》（<em>Journal of Alzheimer’s Disease</em>）主编、得克萨斯大学的乔治?佩里（George Perry）说：“他们是这个领域最有声誉的专家，很擅长推销自己的观点。是营销导致了今天的局面。”

　　淀粉样蛋白假说可以追溯到上世纪 80 年代，它认为阿兹海默病是由于β-淀粉样蛋白形成斑块，破坏了突触，并触发tau蛋白缠结（tau tangles，指神经纤维缠结，其主要成分为异常磷酸化的 tau蛋白――编者注）。消除斑块被认为能够逆转疾病进程，至少能够避免它不可遏制地恶化。事实上并没有。越来越多的科学家开始怀疑，“过去几十年来这个领域被引用最多的那些论文里，许多理论是错的”，阿兹海默病遗传学研究的顶尖专家、莫伊尔的上司鲁道夫?坦齐（Rudolph Tanzi）说。


显微成像和免疫染色技术显示，β-淀粉样蛋白（棕色）在大脑皮层（图中左上角）和脑部血管（右侧）中形成了斑块。| 图片来源：Wikipedia

　　尽管根据旧观点开发药物屡屡遭遇失败，持不同意见的科学家的经费申请却一再被拒绝，论文也常常无法发表。莫伊尔就是其中之一。

　　在九十年代，莫伊尔也对 β-淀粉样蛋白进行了研究，尤其是它如何导致形成斑块和“一大堆被视为异常的、引发疾病的东西”。但有个问题困扰了他很长时间：传统观点认为淀粉样蛋白有百害而无一利，但是从青蛙和蜥蜴，到蛇和鱼类，所有的脊椎动物都会产生这种肽；而且，大多数物种身上的这种物质与人类相同，这表明淀粉样蛋白至少在 4 亿年前就已经演化出来。莫伊尔说：“在这么长的时间跨度里被普遍保留下来的物质，一定具备重要的生理功能。”

　　他很想知道，它的功能会是什么？

　　抛弃框架

　　莫伊尔是澳大利亚人。读本科的时候，他选修了一门微生物学课程，由未来的诺奖得主巴里?马歇尔（Barry Marshall）主讲。马歇尔反对传统观念，相信是细菌感染（幽门螺杆菌）导致了胃溃疡，甚至亲自喝下一瓶细菌培养液来证明这点。“每个人都觉得他疯了，”莫伊尔回忆，“他确实是疯了，但他也是对的。”


巴里?马歇尔（Barry Marshall）因为发现幽门螺杆菌与胃溃疡的关系，于 2005 年获得诺贝尔奖生理学和医学奖。| 图片来源：nobelprize.org

　　在墨尔本大学读博士的时候，莫伊尔已经作为第一作者在《神经化学期刊》（<em>Journal of Neurochemistry</em>）发表了一篇关于阿兹海默病的论文，并且在许多发表于《神经元》（<em>Neuron</em>）和《细胞》（<em>Cell</em>）等顶尖期刊的论文中担任共同作者。到 1994 年，莫伊尔来到美国，在坦齐的实验室担任博士后。最初他研究影响阿兹海默症风险的基因，这也是坦齐的专长。

　　莫伊尔一直有个习惯，会在星期五的下午花一两个小时进行“PubMed 漫游”，随意浏览生物医疗方面的论文。2007 年的某个夏日，他喝着啤酒，读到了一项关于 LL37 的研究，论文将其描述为“一种抗菌肽”，能够杀死病毒、真菌和细菌，存在于大脑中，并且很可能是大脑所特有的。

　　莫伊尔注意到，LL37 的尺寸、结构和其他特征都和 β-淀粉样蛋白极为相似，仿佛一对双生子。

　　莫伊尔冲进坦齐在隔壁的办公室。此时坦齐也在喝着啤酒，他刚好收到了阿兹海默病风险基因研究的新数据，看到其中许多基因都参与了非特异性免疫（innate immunity），这是身体抵御病菌的第一道防线。莫伊尔告诉坦齐，如果说免疫系统的遗传因素会影响阿兹海默病，且引发阿兹海默病的元凶（β-淀粉样蛋白）与某种抗菌肽非常相似，那么也许 β-淀粉样蛋白也是一种抗菌剂。

　　如果事实如此，那么 β-淀粉样蛋白所形成的斑块就是大脑抵御微生物感染的最后的努力。它就像蜘蛛侠的丝，能够牢牢捆住病原体，阻止它们伤害大脑。也许它在短期内能够保护大脑，只是长期看来是有害的。

　　坦齐鼓励莫伊尔继续探索这一观点，他说：“罗伯受到了（马歇尔的）训练，要跳出框架思考。他想得实在太远，已经找不到那个框架了。”


莫伊尔实验室里的液体培养基。| 图片来源：ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

　　在接下来的三年里，莫伊尔致力于研究 β-淀粉样蛋白能否杀死病原体。他从简单的开始，用试管和培养皿做实验。在培养皿里折腾微生物相对便宜，坦齐的经费足以提供支持。

　　日复一日，莫伊尔和年轻同事们就像园丁一样忙活。他们用营养琼脂培养基培养葡萄球菌、链球菌、念珠菌、假单胞菌、肠球菌和李斯特菌，一旦它们在培养基上形成了薄薄一层，他们就加入 β-淀粉样蛋白，希望能够看到如同亚历山大?弗莱明（Alexander Fleming）发现青霉素一般的情景。

　　2009 年，他们的目标实现了。培养基上几乎不可见的一层微生物变成了肉眼可见的团块，莫伊尔在显微镜下看到，β-淀粉样蛋白织成了一张错综复杂的网，网住并杀死了微生物。


培养皿里的白色念珠菌（<em>Candida albicans</em>）。| 图片来源：ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

　　当然，培养皿里的细菌远远不能反映大脑里的状况。好在十几个患者和家属对莫伊尔所在的医院捐献了阿兹海默病患者的大脑，可供他研究使用。莫伊尔从 32 个患者大脑和 13 个健康人大脑中取样，用灭菌研钵和研杵磨碎（“简单粗暴却有效”），然后往每个样本中加了一份假丝酵母。

　　阿兹海默症患者的海马体受到疾病影响，含有大量的 β-淀粉样蛋白。假丝酵母在这些样本中生长受阻，在健康人大脑和阿兹海默症患者的小脑（不含 β-淀粉样蛋白）中却生长旺盛。而且，当莫伊尔加入能够抵抗 β-淀粉样蛋白的抗体后，海马体中的假丝酵母也迅速生长起来，就像发面包一样。

　　莫伊尔认为，这正是 β-淀粉样蛋白能够对抗微生物感染的有力证据。他首先将论文投递给《科学》（<em>Science</em>），但后来编辑告诉他，“经过咨询阿兹海默症专家意见”，他们拒绝了他的论文。其他三个期刊也是如此。

　　这是莫伊尔第一次意识到，他要反抗的是什么。但这不会是最后一次。

　　不出版就出局

　　2010 年 3 月，莫伊尔和同事们的研究终于发表，收到了“毁誉参半的评价”。莫伊尔说：“认为 β-淀粉样蛋白完全是病态的，这种旧观念已经存在三十年了。几个试管实验还不足以改变现状。”

　　莫伊尔还得进行更多的研究，这次是用动物。幸好，当时他生平第一次收到了 NIH 的五年经费，这有一部分是先前那个研究的功劳。每年 40 万美元的经费支持刚好足以支付他和一个博士后的薪水，还能花 400 美元购买小鼠，再添置点别的科研用品。

　　莫伊尔和同事们开始培养“阿兹海默症小鼠”，他们借助基因工程，让小鼠表达人类 β-淀粉样蛋白，并能够在大约五个月龄（相当于人类的三十岁）的时候产生淀粉样蛋白斑块。他们将沙门氏菌注射到没有形成斑块的小鼠的大脑中。

　　细菌就像牛掉进了挤满食人鱼的池塘。淀粉样蛋白纤维立即产生，斑块在 48 小时内形成，捕获了细菌，阻止了脑部感染。这进一步证明，β-淀粉样蛋白并不是一个具有神经毒性的错误产物，而是抵御微生物感染的机制――随着人体衰老，血脑屏障变得更加脆弱，微生物会更加频繁地进入大脑。


莫伊尔在显微镜下观察小鼠大脑切片。| 图片来源：ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

　　2014 年，他们将结果写成论文，投递给一家期刊，然后尝试了其他五家。大部分尝试甚至没有得到同行评议，只收到了用标准模板回复的邮件，“这篇论文不符合我们的需求”。莫伊尔说：“他们的意思是，滚蛋。”

　　好消息是，在被一次次拒稿的时候，他们也收集了越来越多的证据。最终，他们发现在三种细胞内（包括培养皿里的人类神经元和其他四种动物），β-淀粉样蛋白能够抵御微生物。

　　仍然没有期刊发表他们的论文，而且莫伊尔也很少发表其他的东西，这可能让他进入一个“不出版就出局”（publish-or-perish）的死循环。墨尔本大学的阿兹海默症研究专家阿什莉?布什（Ashley Bush）说，他本可以轻松在一个要求较低的期刊上发表论文，“但是这里面的思想太重要了。我得向他指出，他因为对自己数据的信念而选择了冒险”。

　　到 2015 年底，《科学?转化医学》（<em>Science Translational Medicine</em>，曾经拒绝了他们的论文）的一位编辑奥尔拉?史密斯（Orla Smith）听了坦齐的一场演讲，其中提到了他和莫伊尔所做的研究。史密斯对拒稿的事情并不知情，演讲结束后她找到坦齐，鼓励他们把论文投递给她的期刊。

　　这篇论文最终于 2016 年被接收发表，离他们最初的尝试已经过去了两年。论文收到的反馈比莫伊尔预想的要好。期刊编辑表示他们的发现“还原了淀粉样蛋白的真面目”，因此“炎症通路可能成为治疗（阿兹海默症）药物的新靶点”。这项研究被选入 2016 年五大神经科学进展名单。一位研究阿兹海默症的关键人物写道，研究成果“值得马上跟进”。

　　当然，这里的“马上”已经是他们发现 β-淀粉样蛋白如何抵御微生物之后很长时间了。而且当时莫伊尔的 NIH 经费也用完了。

　　当评审团产生分歧

　　莫伊尔满怀希望，既然他的论文终于发表了，那么他也许能拿到一笔新的经费。但是很快，他意识到那些坚信“淀粉样蛋白致病说”的人有多么固执。尽管在他探索自己想法的十年中，十几种针对 β-淀粉样蛋白的药物都宣告失败，但是NIH 为阿兹海默病研究提供的经费仍然主要流向了那些遵循传统思路的项目。

　　莫伊尔正在奋力挣扎。当第一笔 NIH 经费于 2014 年到期后，他从治愈阿兹海默症基金会（Cure Alzheimer’s Fund）得到了 50 万美元。这个基金会由风险投资人赞助，CEO 蒂姆?阿穆尔（Tim Armour）表示他们不只赞助那些关注淀粉样蛋白的研究，因为和 NIH 相比，他们“对风险有更高的容忍度”，并高度肯定了莫伊尔的工作。

　　NIH 却不这么想。2016 年，一个评审团评估了莫伊尔关于单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）能否导致淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结的研究提案。HSV-1 能够引发感冒疮（cold sore），并且能抵达脑部，莫伊尔想在小鼠和人类神经元 3D 网络模型（由坦齐和同事们开发）中研究它的影响。

　　根据莫伊尔对 STAT 提供的评估结果，两位评审员欣赏这个提案，给它打了 2 分（评分范围为 1~9 分，1 分为最高分），并评价它意义非凡、思路创新。要是第三人也能给出相似的意见，莫伊尔就能拿到经费了。

　　然而，第三位评审员给研究提案判了死刑，给了它 6 分或者 4 分。评论指出，阿兹海默病“只影响了很少一部分感染 HSV-1 的人”，仿佛这样就能撇清两者之间的关系――毕竟十个抽烟的人里面也未必有一个人会得肺癌嘛。而且，评审意见指出莫伊尔不过是个助教，也只得到过一次 NIH 经费资助，还批评提案中最主要的创新就是研究 HSV-1，“它和阿兹海默症的关系尚不明确”。


透射电镜下的单纯疱疹病毒。| 图片来源：Wikipedia

　　坦齐猜想，莫伊尔也许是运气不佳，遇到了这么个评审员，“要么完全没资格，要么不相信（微生物与阿兹海默症之间存在关联），要么死死抱着过时的说法，而且再也没看过后来的文献”。他认为，“所以那些最无聊的、‘锦上添花’的补充型研究才能得到资助。如果那是个孤注一掷的想法，他们就觉得，算啦，没人能做到的”――于是冒险的研究就被拒绝了。

　　如果一份经费申请得到的评审意见出现高度分歧，正如莫伊尔所遭遇的那样，评审团应该进行讨论，看看那个意见不一致的人是不是搞错了什么，但这样的事情并没有发生。

　　STAT 就此问题咨询了评审部门主席 J?保罗?泰勒博士（Dr。 J。 Paul Taylor），圣裘德儿童研究医院（St。 Jude Children’s Research Hospital）的神经科学家。他说，尽管“差异巨大的分数通常会引发讨论”，但是关键判断标准在于，这些评论意见不能出现“高度分歧”。

　　美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging，简称 NIA）所长理查德?霍德斯博士（Dr。 Richard Hodes）表示，机构“尽力”保证评审团队中具备合适的专家人选（不局限于机构内部）。当记者询问那些墨守成规的科学家是否会阻碍创新的研究，他说这是“一个很好的问题”，并且也是 NIA 工作人员所担忧的问题。他补充，NIA “感到具有强烈的责任”，在阿兹海默病研究方面不能“目光狭隘”。例如，该机构支持了一项临床试验，用抗病毒药物伐昔洛韦（valacyclovir）治疗单纯疱疹病毒阳性的阿兹海默症患者。


图片来源：Pixabay

　　借助治愈阿兹海默症基金会提供的经费，莫伊尔完成了 NIH 认为不够重要的实验：检验 β-淀粉样蛋白是否能够抵御 HSV-1 和另外两种疱疹病毒（HHV-6A 和 HHV-6B）。

　　莫伊尔在先前的研究中使用的病原体，尽管对于建立整体概念是有用的，却和阿兹海默症关系不够密切。而 HSV-1 就不同了，已有上百篇论文显示了它和阿兹海默症之间的关联，例如在淀粉样蛋白斑块中发现了它的基因。但是，还没有一项研究表明HSV-1能激发 β-淀粉样蛋白的产生和斑块的沉积，这正是莫伊尔希望探索的方向。

　　为此，莫伊尔将疱疹病毒注入培养皿中的阿兹海默症模型。48 小时内，β-淀粉样蛋白就用微小的网罩住了病毒，阻止它们感染神经元。同时，它也触发了神经元之间斑块的产生，这随后又会导致神经纤维形成缠结。经过基因工程改造、能够产生人类 β-淀粉样蛋白的小鼠也出现了同样的反应。

　　抵御病毒的斑块也会激发炎症，这是免疫系统中常见的响应机制。这里可以推导出一种可能的解释：随着年龄增长，大脑出现慢性疱疹病毒感染的几率增加，这可能会激发持续的 β-淀粉样蛋白响应，进而引发炎症。也许是这种炎症破坏了突触和神经元，而非 β-淀粉样蛋白。

　　这项研究的发表之路同样困难重重，在 2017 年持续遭遇拒稿。直到今年，一篇相似的论文引起了关注，它报告和健康人相比，阿兹海默症患者的大脑中充满了 HHV-6A 和 HHV-7，尤其在受疾病影响最严重的区域。

　　该论文于今年七月发表在《神经元》期刊，莫伊尔的论文也一样。两篇论文相辅相成，登上了全世界的头条。其他没有参与研究的专家也表示，病毒必须被视为可能导致阿兹海默病的因素。

　　道阻且长

　　有了最新数据的支持，今年早些时候，莫伊尔再一次申请了 NIH 的经费，以便更详细地研究疱疹病毒如何激发阿兹海默症，并探索可能的治疗手段。

　　如果他和同行们是对的，那么在其他人沿着传统思路进行了三十年的研究之后，他们将提出非常不同的治疗手段。一种可能性来自 2018 年我国台湾地区进行的一项研究：感染疱疹病毒的人患上健忘症的风险是未受感染人群的 2.5 倍，并且接受抗疱疹病毒药物治疗的人发展出健忘症的风险比那些未接受治疗的人低了 92%。

　　坦齐说：“学界曾经认为，在早期阻止斑块的形成是‘首要防治措施’，但我认为首要的措施应该是阻止微生物感染。”他说，新的治疗手段或许不会太关注淀粉样蛋白，而主要针对感染。他在一家生物技术公司担任科学顾问团队主管，目前正在招募阿兹海默症早期患者，测试吸入粉状色甘酸能否缓解健忘症。色甘酸能够作用于免疫系统，并且鼻腔和大脑联通。

　　莫伊尔上次申请 NIH 经费时，一个评审员称他的研究“引人注目，思路创新”，或许能够回答关于迟发型阿兹海默症病因的关键问题（早发型阿兹海默症主要受遗传因素影响）。评审员还表示，莫伊尔“一直进行着充满创意、发人深思的工作”。

　　但是，另一位评审员狠狠批评了研究提案，质疑它是否“对理解阿兹海默症的发病机制有所帮助”，因为在他看来，淀粉样蛋白的形成可能对阿兹海默症并不重要。（事实上，这是该疾病的决定性特征。）

　　研究提案在六月遭到了拒绝。莫伊尔说：“一条糟糕的评审意见能够毁掉一个创新的想法，就因为它是创新的。”

　　不过，这个月，他从 NIH 那里收到了一封前所未有的邮件：NIH 表示他们发现预算还有富余，并询问他是否愿意对评审意见作出答复，并重新提交提案。

　　莫伊尔欣喜若狂地照办了，大概几周内，他将得到回音。