2018 F2科学峰会专场研讨会3:发明合成分子新工具

　　新浪科技讯 11月18日消息， 11月17日至18日，2018年未来科学大奖颁奖典礼暨F2科学峰会在北京中国大饭店举行。2018年未来科学大奖获得者李家洋、张启发、马大为、冯小明、周其林、林本坚悉数到场，同时，还有八十余位世界顶级科学家带来的科学盛宴。峰会共计12场专业研讨会，以下为发明合成分子的新工具专场研讨会速记：

　　周逵：大家下午好！欢迎大家来到未来论坛这个年度论坛，我叫（周逵），我是未来论坛的理事，我用很短的时间介绍一下未来论坛。未来论坛是我们在四年前有一批新一代的企业家，大家一起发起创立了这样一个论坛，分几项内容，一个是年度论坛，还有一个是未来科学大奖，主要的想法就是想倡导一个社会对科学的尊重，对科学家的尊敬，让我们这代人有更多的科学家。今年是年会的第四年，未来科学大奖是第三届，明天就会有一个颁奖仪式，欢迎大家去参加，这是对未来论坛的一个介绍。

　　为什么我们要做这件事呢？我是在企业，在投资公司做很长时间的工作，我们每一个人小时候都尊敬学习好的同学，学习好的同学长大都想做一个科学家，这是心中的梦想。我们长大之后做工作，做投资，举一个例子，刚才我参加一个肿瘤免疫论坛，我们做投资的时候收到了很多很多的商业计划，比如刚才谈的话题PD1，围绕靶点的创业者可能有一两千个，刚才陈列平老师提到的核心机理是什么？对我们来讲做创新创业，到最后驱动我们要看一下在科学层面是什么样的情况，这个社会变得越来越有成就的时候，这个社会也变得越来越好奇，希望挖掘本质的东西是什么，这是我们这代人的心声。虽然我不在科学领域，但是我觉得这可能是非常有趣的，非常精彩的，这是我今天第二点体会。

　　第三，今天为什么会有“发明合成分子的新工具”这个主题？物质是最自然不过的一个概念，它是一个真实的东西，但是组成物质的奥秘虽然最普通，也是值得去发掘的东西，可能有一批人在研究物质是怎么组成的，还有很多人在研究物质怎么产生的，会怎么变化，怎么去发现和产生新的物质，对我们的生活是一个非常大的贡献。今年的未来科学大奖明天会宣布，颁给了三位华人科学家，这个领域的科学家，有卓著的成就。也是因为这个原因，我们把这个当成一个主题做这样的论坛，也请了几位在这个领域非常有成就的，既是大牛，又是青年科学家，来给我们作一个交流，感谢大家！

　　我把时间留给这批科学家，多谢大家！

　　主持人：有请本场会议第一位主讲嘉宾。

　　游书力：大家下午好！我叫游书力，来自于上海有机所，非常荣幸感谢组委会给我这样一个机会给大家介绍我们的工作，比如药物发现导向的分子骨架的合成方式。

　　合成化学给我们提供依赖生存的物质基础，上午也讲到了抗癌里面通过免疫治疗新的方法，让我们人类的寿命更加延长。合成科学关系我们今天在座的每一位，假如没有合成化学，我们可能要光着身子走出这个屋子。在我们合成化学里面有很多教授，很多科学家，都在做这方面的事情。怎么样的反应才是好的反应？原料要非常廉价易得，最简单、最便宜，可实际获得的。另外，产物要有重要的应用价值，我们要往这个方向做一些努力。

　　我今天跟大家讲的是环状化合物，通过新的方法来建这个Ring，今天在座的有很多并不是学化学的，并不是学有机化学的，而且生活当中Ring也非常重要，有机化学里面，合成化学里面，Ring有哪些应用的地方？有哪些我们还做不好的地方，环状化物，比如螺环，还有一些分子的取代基全部是碳，这种特点叫季碳中心，只做单一对映体，而不是另一个对映体。我有一天在办公室没什么事情，拿出世界销售排行前200的药物看了看，我看到里面有190个有机小分子结构，不是芳香性的结构有129种，含有季碳中心的有37种，发展一些方法能够构建新的，甚至独特的环结构，在制药领域会有应用的地方。

　　做合成化学，做环状化物并不是很新奇的，在大学的教材里有很多合成环状化物的方法，还有“3+2”,DA环加成等等环加成反应，应用非常广泛，我没有讲任何不好的地方，假如我们想做一个螺环，并环，并不是那么得心应手，并不是容易做，要实现选择性控制，还需要再发展一些新的概念，新的方法来提供一些新的工具。

　　我今天主要讲的一点，一个很小的点，就是我们自己课题组第一次提出来CADA反应，催化不对称去芳香化反应，芳香化合物的特点就是芳香性，很多化学是直接在上面发生反应，我们希望做一些不同的地方，去芳香性，这就是季碳中心，另外，做分子类反应可以很容易构建一个螺环。假如可以做成，可以得到非常新颖的环状结构，可以大大拓展我们的化学空间。我跟制药公司有时候在聊天，我说我们能做一些什么事情？他说很多结构被专利保护得很多，做分子的时候需要做专利保护，怎么能够去申请这个专利。假如要是新的骨架，文献当中原来是没有的，第一次做出来的时候，不管发现什么新的活性，都可以很轻松的去申请一个这方面的专利。当然，这个反应本身是很挑战的，芳香性决定了要克服掉能量的，同时要控制选择权，特别是对应选择权，这就是很挑战的问题。我看有一个药物化学杂志有一个综述，就是讲我们做了太多的芳香性化合物，要去掉芳香性，不光是增加了化学空间，而且要成药性大大提高，我在以前还没有关注过。

　　今天如果时间允许，我想讲三个类型的反应，希望能够给大家介绍通过去芳香性反应的研究，拓展我们对化学的认知，在以往没有想到的一些事情，去芳香性这个过程是很广的，我们以往很多反应里并没有关注这个过程，我今天就用一个例子跟大家讲，如果不关注，你会犯错误，有的时候还是非常大的错误。另外，我讲几个例子，用我们的去芳香性反应可以大大扩展分子的空间。另外，利用去芳香性反应可以用于天然产物的合成，非常重要的药物分子的合成非常高效，相比文献方法的合成步骤，合成效率上会大大提高。

　　我们用到的烯丙基化反应，构建一个季碳中心，我们进入这个领域的时候已经有一些好的催化体系，我们小组也做了一点，这边就不再展开介绍了。

　　这是我们2010年的时候发现的一个反应，这个环也是芳香性，我们可以把这个芳香性去掉，构建一个螺环，这个活性是最好的，选择性也是最好的，也可以在百灵威、大赛璐上买到这类催化剂。这里构建一个六元环，换成碳以后可以做五个原子的环，但是有一件事我们没有做成，我们想少掉一个碳，做五元环的，但是这是不成功的。酸的催化下可以促进迁移反应，可以变成另外一种环结构，而且迁移的过程，可能觉得这不奇怪，这种迁移很正常，但是对于我们来说，最奇怪的是什么？对映选择性的纯度在迁移过程中是能够保持的，这个和我们有机化学里面传统的机理是完全不一样的。我们做了一系列的研究，包括计算，我们发现“三中心，两电子”过渡态是最关键的，这也解释了为什么保持对映选择性。我们还发现了一个很有趣的现象，对这样的结构来说，到底谁迁移？可能在座的不是学有机化学的，我们做有机化学的也不一定能预测对是哪个迁移，我们研究发现，一定是哪一侧在酸诱导下产生更加稳定的碳正离子，哪一侧才会迁移，这样一个研究我们发现很有趣。我们想做一个五元，没有做成，为什么？很简单，就是得到了这个化合物，2006年的时候看到这篇文章，这是很棒的工作，我们也很受启发，发表在很权威的杂志，用去芳香性的理解会发现这是错误的。迁移得到化合物，不知道在座的有没有玩过“找不同”，就是对比差别就是找不同点，可以看到两个分子里面，看起来是非常类似的，从合成化学里面很难去判断这个过程，我们发现经过了这样的环过来，这一侧能稳定（碳正离子）的过程。以往的时候，我们发现这个反应直接从二位进攻的，我招新生的时候每次都会给他们看这个反应，没有人能看出来，因为我也看不出来，对于负电子的方法，很多时候要很小心，要先形成螺环，然后再去发生迁移才能得到这个过程。

　　不管化合物活性多高，要先保证结构是对的，在化学上的理解，真正理解反应机制是非常重要的。我们用这样一个很简单的反应，可以极大来拓展化学的空间，可以得到各式各样的环的结构。比如前面这个，可以调控活性，一旦理解化学以后都可以调控，也可以做一些大环，中环，也可以做去芳香性化的结构，比较常见的芳香性化合物，都能做去芳香性化，都可以得到比较新颖的结构。另外，做一些分子间的反应。

　　这么简单的反应，我只是列出来部分结果，通过去芳香性化的策略，可以得到一系列结构上非常新颖的去芳香性化的结构，我们现在也在做这方面的研究，我们跟上海拜耳在做研究，我们自己也在做筛选。

　　我们的特点是多样性，而且是新的结构，每个人喜欢的狗可能都不一样。我前面讲的芳香性化合物，都是作为一类去发生去芳香性化的反映，我们最近做一些事情，把芳香性化合物上加上一个离去基，也可以得到环结构，可以在制药里面做一些新的骨架进行筛选。我们还可以做两个环的去芳香性化，比如这里面是吡啶的一个环，可以进行去芳香性化，通过分子设计，同时把两个环的芳香性化都去掉，得到这样一类结构，这样一类结构，这个反应我们用催化剂的时候可以得到控制非常好。不光是五羟基，七羟基也可以做这类结构，都可以得到比较高的对映选择性。还有一些用处，比如说天然产物，这是活性非常好的天然产物，从青蛙的皮肤里面分出来的毒性很强的物质，在文献当中的合成化合物只有一例不对称，要用手性的原料去合成化合物，用我们的方法就是两步反应，就得到了中间体，文献当中要合成这个中间体，要从这样一个原料出发，也要七步反应。通过去芳香性化的设计，可以让效率大大提高，步骤也可以极大的缩短。

　　我们最近做的一个工作，在生物体里面Prenylation是非常常见的过程，酶也可以催化去芳香性化，比如说色氨酸出发，去芳香性化，同时引入异戊烯基，酶尽管高效，但是原料一定要是通过色氨酸，我们知道色氨酸已经有一个手性基团在里面。我们很受这个启发，我们觉得能不能做得比他们更好一点？能不能设计一个小分子的催化剂，超过酶催化的效果，我们可以看到在以前别人做的时候，要得到这样一个结构都是步骤比较多的，可以用去芳香性化，再把末端进行转化，但是我们想要什么？非常直接从商业化可得的色胺出发，一步反应就可以构建，找催化剂来做这个事情。我们发现可以用钯催化剂，而且用一个很简单的配体，我们叫Allylphos，也许是跟常规不太一样的，只有钯催化剂前提过量的时候反应才可以高效的进行，就跳出了酶催化一定要色氨酸的限制。用色氨酸的时候，这是催化剂控制的，不管用什么样的色氨酸，新建立的手性中心都是一致的。

　　我们用这类方法做天然产物都非常高效，两步反应就可以得到天然产物。另一个分子也同样是两步反应就可以得到天然产物。还可以更复杂一点，色氨酸连接的，可以实现G异戊烯基的引入，我们把所有异构体都合成出来，就可以把文献中的错误纠正过来。按照传统的方法需要九步反应，新的反应只需要一步反应就可以拿到82%的收率，显然这类方法学是非常高效的。另外比较有趣的是，这是我们拿到的单晶，如果加一点配体，就不反应了，如果加一点儿前体，这个反应马上就很好。它和前体起作用，会把氯离子拽掉，形成真正的活性物种，我们这个单晶是可以拿到的。

　　这个是偶然反应，我们国内有很多科学家做了非常漂亮的工作，合成这类天然产物的时候，可以看到这个骨架，我们设计分子，羟基对位去发生偶联，一步就可以构建。用这个方法可以看到，可以用配体去构建对映选择性，做这个天然产物只需要两步反应就可以了，去年的时候有一篇文章，我数了数要五步反应，显然用这样去芳香性化的反应也是非常高效的。

　　最后一个例子，也是这类天然产物当中存在的一个共同的结构，如果这个很容易得到，所有这类天然产物的合成都会变得非常高效，长话短说，我们利用一个铜催化的，通过这样的反应，这个工作跟我们研究所的唐勇老师一块儿合作完成，他们做了很多工作，跟我们结合到一块儿以后，色氨拿过来直接一步引入这样一个氨基，就是我给大家展示的共同的骨架，可以从这样一个色氨一步就过来。这个天然产物合成要九步反应，11.7的收率，用我们去芳香性化只需要四步反应，31.8%的收率。我们确实可以在一些反应中非常高效的在一些复杂的天然产物合成当中，会展示高效性。

　　今天给大家展示的就是我们提出了构建新的环结构的方法，我们现在能做十几种芳香性化合物的去芳香性化反应，这类反应在文献当中目前也有很多人在研究。我突然想讲一讲故事，过去报国家奖的时候，侯老师问我，科学家总是喜欢提“首次提出什么什么东西”，你怎么证明？今年我们发现有人帮我们回答了这个问题，我们找到了一个日本的科学家和一个德国的科学家，在他们的文章中提到了我们提出的概念，我们就找到侯老师，侯老师说现在可以接受这过程了。我们不是很孤单的做这个反应，很多课题组都在用他们的方法发展更多的反应，有些课题组在他们文章中对我们做出了比较好的引用和评价。

　　特别感谢合作者，也特别感谢这些同事还有学生，感谢基金的资助，再次谢谢大家给我们这个机会进行汇报，谢谢大家！

　　主持人：请本场会议第二位主讲嘉宾。

　　余金权：大家好！我今天介绍的是一个新的想法，有些人可能知道人类合成分子的努力，从1828年开始，第一次合成尿素实现只做一个碳，到现在已经有190年了，当然你可能会说我们做的190年，我们化学家做的到底怎么样？做分子合成的好不好？如果我说不好，可能在座的都要跟我打架了，做得肯定是很好，这是毫无疑问的。我们还可不可以做得更好？有没有可能？刚刚讲了新的反应，可以大量改进合成的效率，但是从更大的层面，我们有没有可能改变基本的思路，就是合成化学的思路，有很多人可能有不同的答案，对我们来说，我们15年以前认为这可能是一个很好的途径，但是如果要实现最关键的挑战是能够控制立体化学，并且控制距离，不同距离的时候，不同地方的时候，能不能控制选择性，这是一个挑战，我一会儿会解释为什么这两个很重要，只有当解决这两个问题以后，才能真正实现编辑。

　　我们举两个非常简单的例子，到底我们离完美的合成还有多远，没有环境污染，非常快，想做什么分子就做什么分子，如果想一个药，可以非常快的合成出来。刚才也说了要用非常简单的原料，很难比这个更简单了，非常简单的氨基酸，可以上万吨的买，很便宜。如果我要说能不能把这样一个简单的分子变成药物分子？这是临床二期专利的药物分子，这是八步反应，如果你问数学家或者几何学家，让他们进行计算机来测试，会发现这两个分子相差并不是很远，因为碳原子数是一样的，看上去相差并不是很远，但是相差八步，已经非常远了，因为至少要合成100万的分子，也就是说800万，说明不是很高效的。最近我们发表的，上个月发表的文章，两步可以得到，听上去好像不太可能，但是我们确实实现了这个反应。另外，很多很多药，固定的结构，很多药里都有这个结构，我们在合成的过程中如果能把碳氢键进行打断，而且打断的次序要对，一二三，不能是三二一，要控制位点和次序，精准的进行打击，把它装上碳氮，可以很快的合成药物分子。为什么这么难？如果不是学化学的，难在哪里？好像在小山村里，看到很远的地方有一个村，你觉得中午可以走到那里去吃饭，但是实际上非常远，爬过一座深，还要翻另外一座山，到的时候需要很多时间，看上去很近，但其实很远，这就是尤其化学的问题。碳氢键就是一座座大山，如果能够把山打通，一锅反应就可以做成这个药。

　　刚刚阐述的是一个概念，就是追求速度，还有步骤，步骤越短越好，步骤越短，环境污染就越少，如果要十步，污染也不少，所以步骤是非常重要的，特别是做药的，最关键的就是步骤要短。现在还有一个更重要的原因，举一个例子，为什么步骤很重要？大家都知道AlphaGO可以打败人类，如果人类发现新的规则，比如人可以一步走两个棋，AlphaGO只能走一步，我当然可以打败AlphaGO，非常容易。如果你看教科书上，如果做这样一个碳中心需要两步，首先先形成双建，然后做第二步的反应，这个获得了诺贝尔奖，也需要两步。最关键的是另外一个问题，特别是对于你们做药的人来说，最关键的是Diversity，自然的是通过蛋白，通过重复很多氨基酸来实现。这是一张白纸，用西方哲学的话说，最简单的东西就是最复杂的，也是最美的，从最简单的开始才能做成最复杂，最漂亮的，这个非常难，因为碳氢键不是非常活泼。

　　下面讲一讲化学，如果你不是学化学的也不要紧张，每一个人都是非常杰出的合成化学家，为什么？在生物学家看来人是这样的，但是在化学家眼里，人是这个样子的，就是一个反应器，你给朋友一个拥抱，一个牵手，给女朋友一个吻，很多反应在进行，瞬间几千几万个反应都完成了，所以每一位在座的都是伟大的化学家。

　　大家都认识这个分子，Purine，有很多碳氢键，如果被活化了，痛风就来了，通过设计，通过结构，模仿它，把它做得更稳定，就不会被氧化，就可以成为治痛风的药。为什么大自然会造这么一个东西难为我们？原因很简单，因为没有碳氢键就没有生命，没有它的稳定性就不可能存在。不仅仅是为生物打下了基础，也为有机化学打下了基础，190年以前到现在，我们发明了很多反应。

　　接下来跟大家解释为什么这么难，我再从更深一步来解释，从科学上来解释为什么难。第一步，不同的碳原子上都有碳氢键，比如这是一块肥皂，教科书里面把这些碳氢键都藏起来，有机化学家不会看这些碳氢键，实际上是非常重要的。我给你一块很粗糙的石头，让你雕刻成雕像，我说只能从上面雕刻，左右下都不能动，别的碳氢键都不能编辑，编辑是指任何一个碳原子都能编辑从叫编辑，随心所欲才叫编辑。对这些碳氢键来说，这些理论是没有任何指导意义的，为什么？因为它们太接近了，能量相差非常少，不可能进行选择性的，这显然是一个很大的问题，如果你能解决，不仅仅是解决碳氢键的问题，是解决了整个化学领域最难的问题。不仅仅是碳氢键，双键也是一样的道理，化学家解决不了，我们装看不见就算了，这是一直存在的问题，一百年来有机化学一直存在的问题，不仅仅是碳氢键有这个问题。

　　如果学生物的就会知道这个，但是真正牛的地方是化学家，奠定了早期分子编辑根本的理论，就是相当于这些碳氢键，因为它们非常的相近，非常相似，而且不停的重复，即使基因编辑也只是Nano-scale，但是化学家面临的挑战非常难。

　　这是（Breslow）当代最伟大的梦想家，几个月前去世了，他去世之前我把这些结果给他看，他非常开心，他是一个伟大的梦想家，他提出一个概念，整个领域必须解决，我也想了很久，我发现问题其实很简单，如果你吃苹果，三个苹果非常相像，不知道应该挑哪一个，不可能设计一个催化剂把它们挑出来，我们下决心一定要找到新的思路，能够把它们划分开来，让他们是苹果、橘子和桃子。

　　这是非常便宜的，可以成吨位的买，如果看这个距离，最关键的是几何，用高中的几何知识就可以了，上面是七连环，下面是环中环，张力非常大，启发我们设计一个催化剂，就可以把它们区分开，这是一个伟大的机会，巨大的机遇，只要我们能够实现。

　　分子设计就不多说了，通过这样的一个设计，首先要做一个弯，这个金属催化剂往回走，回来的时候可能会走到临位，而不是远程的碳氢键，这个时候我们通过大量的思考，还有经济结构研究，花了很长时间，最关键的创造性的设计，一定要有三个原子成一条线，三点成一线，很简单，这是高中的数学，这是非常关键的一个设计。一旦成一个线，这个时候再转弯的时候就不会转到邻位，一定会转到间位。可以通过距离和几何，可以调控，把碳原子进行区别，不仅仅是碳氢键，可以做很多很多的反应，当然我们主要还是做碳氢键，在20个原子以外完全控制，达到97%的选择性，完全是远程，可以控制远程碳氢键的活化，让我们找到了很多机遇。

　　我们设计的催化剂，把白血病的药物做一个非常大的图书馆，否则38步才能合成这个药物，现在只要一步就可以了，看能不能做成新的药。我只是举了一个例子，受这样的启发，通过距离和几何做了大量研究，催化剂试剂，这比基因编辑更加的精准，更加挑战，是非常难的。我没有时间仔细讲，如果有兴趣可以读这些文章，有相当一部分工作是在上海完成的，刚开始项目看上去不太可能，很有胆识的企业家才愿意赞助，以后我们会继续合作。

　　我们甚至可以通过这样一种方式实现远程的立体化学控制，同时还能控制远程的手性中心，必须在原子上进行反应，不可能在很远的地方，就好象在上海做一个反应，然后控制北京手性中心是不可能的，好像隔山打牛，这是非常难的。

　　距离控制完了以后，有一个问题，把碳原子进行打断，有一个立体化学的问题，四面体的碳中心不对称性的问题，怎么样打断左面而不是右面，这个非常难。2001年诺贝尔奖给了这三个人，就是因为他们解决了手性这个问题，都必须用平面的分子，因为上面和下面的空间非常容易区别，如果你是四面体的碳原子，就像一个圆的球，它很滑，如果是平面的就可以在上面或者下面，就可以控制，这是非常难的没有解决的问题。我用很简单的语言给你们介绍，从理论上，从根本上，应该已经解决了这个问题，只是说还需要发展扩大。第一步是活性的问题，首先能量问题要解决，必须在很低的温度上打断碳氢键，不能120度，150度，那很难识别。但是很低的温度下很难做这个反应，我们提出一个最重要的理念，你知道世界上所有的反应都取决于自由能，但是自由能由两部分组成，一个熵变，一个是焓变，我们分别优化，这是我们提出的最重要的一个理念，因为这样就可以分布的优化催化剂，让催化剂提供焓，然后再提供熵，我相信没有任何一个人设计催化剂的时候会这么考虑，这是我们特殊的想法。当然这个想法要去实现，还要进行大量分子的设计，不是很简单的，总之是实现了，我们可以在50度、60度，70度，都可以做反应，在水里面也可以做反应，在很低的温度都可以做。另外是立体模型，过去50年用的这个是不对的，他们不能改变这样的思考方式，彻底改变原来的理念。

　　我们设计了很多催化剂，我讲一个成功的例子，其中最成功的例子就是这个，四个碳，这是世界上最复杂的分子，不能说用一千个碳原子做成复杂的结构，如果我给你四个原子，这是大自然创造最复杂的，大自然很伟大，创造了这么一个结构，充满了神奇，有很多奥妙藏在里面，藏在你的体内，分步走，为什么要这么干？为什么没有做不对称的碳氢键活化呢？因为太难了，即使去不对称，会花很多的进化的时间，用很复杂的酶，根本不合算，所以大自然决定不去做不对称碳氢键活化，就做脱氢。我们人类可以做不同的东西，可以有不同的思考，更好的方法仍然是不对称的碳氢键活化，可以让金属插入，不仅仅只做一个反应羟基化，可以做千千万万的反应，我们做有机化学就有这样的优势，这是立体模型就不仔细解释了。

　　我们一共花了15年，从剑桥大学做了两年，做不动，后来到美国去做，最后又做了十年才做出来，一直没有放弃，每年都有三个博士后在做，最后做出来了，这是最难做的立体化学的问题，因为太小了，不管是上还是下都太小了，所以控制非常难。一旦有这样的技术，就可以做很多很多，一步从肥皂就可以做到药，有两个已经进入了临床实验，就是一步反应。记者采访的时候可能觉得听错了，从肥皂做到药，没听错，真的是这样，一步反应就可以进入临床实验，这是非常神奇的。刚刚游书力说的Ring我同意，很多制药项目都放弃了，因为这些环状很难做，现在一步反应就到位了。现在合成这么多接下来怎么办？怎么样很快的传到生物学家的手里面？非常幸运，我伟大的同事，非常天才的同事，他们发明了这样的想法，用DNA，怎么把这个反应在水里做，因为DNA的浓度非常稀，不能做很浓的DNA，就需要非常多的催化剂，可以直接进行药物试验。

　　感谢我的学生，我们前前后后一共跟18个大的制药厂合作，在全世界我们是绝无仅有的，同一年就跟8个制药公司合作。感谢上海（莱氏）集团，给了我们很多支持，做冒险的项目需要很多人支持，在座的谁愿意支持我非常欢迎，谢谢大家！

　　主持人：下面进入对话环节，有请主持人和各位对话嘉宾。

　　丁胜：今天非常荣幸，我是清华大学药学院的丁胜，非常荣幸能够主持这个对接环节。刚才在座的各位都享受了合成的美，刚才讲了编辑一个分子，特别是明天也可以听到物质大奖的三位教授介绍通过催化剂怎么形成新的分子，在分子的水平上编辑，产生新的物质，未来的可能是无限的，无论是我们吃的药，还是材料，各个方面，一旦达到了编辑的水平，我们对这些物质的控制就形成了各种各样的可能性。

　　下面对话环节是刚才两位发言的主讲嘉宾，以及另外我们有幸邀请到的嘉宾清华大学化学系的刘磊教授，还有北京大学化学系的雷晓光教授共同参与对话环节。下面我会针对合成化学主题相关的方向抛出几个问题，也会有即兴的发言，最后是和在座的各位对话环节。

　　第一个先简单的问一下在座的四位，刚才也听到了有机化学是百年以上的历史，经历了不同阶段，在座的四位在合成化学不同领域有自己的重大贡献，第一个问题请各位简单描述一下，或者展望一下有机化学有没有可能发生下一次革命性的变化，如果有，会是什么？

　　余金权：如果从我自己的角度说，大家也知道我会说什么，我不想这样说，如果十年以前问这样的问题，尽管碳氢键活化是一百年的概念，很多人经常会说余金权不是第一个做碳氢键活化的，我当然不是，一百年前就有人做了，十年前问这个问题，我认为会有很大的改进，我并不愿意说这是唯一的机会，也可能会有别的机会，即使有很多人认为有机化学已经很成熟了，我不这样认为，可能还会有新的发现。

　　游书力：怎么样能够回归到最最简单的原料，甚至是可持续发展的。有机化学，我觉得会有革命性的进展，还要等待重大的突破，我也在关注余金权的工作，等待突破点的到来，同时关注的是惰性的体系，比如随便拿到一个东西就可以转换成化学品，我们想做的事情太多了。

　　丁胜：刚才讲到从一块肥皂变成一个药物，不光是PPP上的分子式，通过编辑的方式，背后大家可以想象的是工业上怎么能够成吨成吨的去产生我们想要的材料，这样的物质，而且还要环保，有其他的高效的可能，这也都是未来不断需要探索的。

　　刘磊：对我来讲，有机化学未来很大的机遇，就是对人类有用的，目前很难制造的这类物质，我们相信它是存在的，但是需要有机化学把它实现。这样的分子，从过去早期的很简单的分子，功能非常强大，但是没有别的办法获取，只能依赖于化学合成。未来这样的分子还会存在，未来人类遇到更多的机遇和发展挑战的时候，这样的问题应该更多，我坚信对我们有用的，但是今天的合成化学家做不出来的那些分子，是我们未来的职业。

　　丁胜：刚才没有介绍刘磊教授是通过化学合成的方式来产生镜像的分子，很多分子是首性的，我们和镜子里的自己是不一样的，自然界蛋白都是所谓的首形中的一种，L形，刘磊教授是通过化学合成的方式产生D形的多态，蛋白，可以回答非常根本的问题，镜像的物质，镜像的生物能不能存在？为什么当时没有存在？这都是化学合成未来一些新的方向。

　　雷晓光：我想未来有机化学可能在两个方面是应该有突破的，一个是有机化学本身的时效性，有机化学经历上百年的发展，可以非常自豪的讲，自然界存在的那些最复杂的分子我们都能合成，但是下一个问题，在什么样的时间尺度和高效的情况下去合成？我们离这种真正实现完美合成还很远，怎么样用更短的步骤，对经济环保的方式去合成最复杂的分子，这个其实是有机化学家追求的最完美的目标。最重要的一个突破，在理论层面上，现在有机化学在很大层面上还是不断尝试，筛选新的催化剂，但是缺少有效的理论指导，对于机理上的理解，对于催化剂设计方面，还缺少很多时效性的理论，在这个层面如果我们能有突破，可能今后的合成会变得更加高效，可以快速的发现有效的催化剂和有效的方式。

　　丁胜：接着晓光教授的回答，不光是实验和实践上检验怎么做合成的反应，能不能在理论上提出来一些具体的假设去验证，刚才余金权教授讲到了怎么去改变活化能，有独到的理论。人工智能，在座很多人也在科普上看到了，现在人工智能通过学习已知的规则来预测催化剂，或者来预测一些反应，甚至帮助设计一些分子，有请余金权教授和晓光教授回答一下人工智能和合成化学的交集未来会是什么？

　　余金权：现在把人工智能用在有机化学里面，已经有很多小组在做，包括我自己也在探索，但是还没有好的结果。我回答这个问题，首先我对AI的了解是非常肤浅的，但是我对有机化学的了解，至少目前我还看不到，比如过去15年的前十个idea拿出来，AI不是改变以前的规则，是在以前的范围里做得更好，从这个角度来说我们是可以利用的，而且这个空间非常大，非常有帮助。第二点，目前AI是不是还有很多我们不了解，我们做化学要更多的了解AI，才可以更好的讨论这个问题，我目前对AI的了解还比较肤浅。

　　雷晓光：据我现在的了解，跟工业界的朋友聊天，我觉得AI某种程度上今后可能对制造业有巨大的推动，现在很多制药公司，包括外包服务公司，都利用AI做药化方面的工作，可以动作人工智能帮你很快的设计一些合成路线，甚至很多本科生，高中生，从来没有学过有机化学的，只要把结构输入进去就可以告诉你哪条路线是最短，最有效的。从科学原创性的发现本身来讲，AI至少目前很难做到真正去发现新的理论，新的对于有机化学，方法学方面的指导。现在来看AI，它是巨大的数据库，把已经报道的反应输在系统里，帮你快速的检索做出分析。但是那些新的反应是AI并没有的，所以也不可能预测出的反应，会对有机化学有帮助，但是在探索性原创方面，目前来看还是有一定的局限性。

　　丁胜：很多年以前，我最早也是做合成化学，二十多年的时候，在合成化学领域通过搜寻软件，来寻找已知化学反应，能够构建什么样的分子，AI虽然是比较热的主体，在化学合成领域一直是都有的，包括药物化学用AI怎么来设计分子，或者解读化学小分子和生物活性的相互关系，现在叫AI，早年就是定量的结构和活性的关系。刚才讲得非常好，余金权教授给AI提出了新的方向，把所谓的规则打破，通过AI学习的方式打破已有的规则，建立能够预测，或者说建立新的规则，也是AI领域不断发展的新的方向。

　　游书力：我自己也不懂AI，我觉得有很多前景和潜能，我对AI几乎完全不懂，就是从文献上看到一点东西，从理解化学反应机理的时候，我们用很多计算化学，我们发现也有预测正确的时候，像我们工作中的迁移，在计算的时候，我们发现能够预测一些东西，对于AI我们还可以再正面一点，有机会能够预测到一些，假设规则是对的，它还是能够预测一些事情的。

　　余金权：刘磊可以补充，他做计算化学比我们都要多。

　　刘磊：我原来做过一些计算化学，AI这个事情现在发展太快，我认为AI未来会制订规则的，它自己会思考要做什么，今天回答这个问题有太多的可能，有机化学会越来越多的依赖AI，由它反应，甚至提出想法来指挥学生来进行测试。

　　丁胜：刚才几位嘉宾的发言非常好，引发了我们更多的思考。第二个问题跟合成化学领域交叉的相关的，最近十年，或者说有更长的历史，合成生物学，很多人讲自然界创造这些小分子，它的结构相当复杂，相当的多样性，通过微生物，或者是细胞，通过里头不同的酶这样一些活性，能够完成一步一步的合成反应，通过一个细胞，一锅，能把一个分子给煮出来，细胞本身自己就是一个锅，人体发生各种各样的生化反应，我们人体就是一个大锅，有各种各样的分子被合成。自然界进化过程中，产生了各种各样的酶，可以通过序列的反应能够把一个很复杂的分子给煮出来。请在座的几位谈一下自己对合成生物学，特别是最近几年的进展，每一个微生物，或者这里的序列都给测出来了，基因编辑可以做了，合成生物学越来越有力量，越来越精准，合成生物学和有机合成，有机化学之间的相互性和挑战未来会是什么？晓光一直从事所谓的全合成，从简单的像肥皂一样的分子，能够产生很复杂的天然产物，所谓的“全合成”。刚才讲到合成生物学，从很简单的原料，当然在这一锅里自己通过这样的反应变成很复杂的，由晓光先回答这个问题也是非常合适的。

　　雷晓光：这个问题我十年前开始思考过，最近我们课题组一直在做这方面的尝试，如何把有机合成化学和合成生物学整合在一起，就像丁老师说的，目前可能是合成生物学最令人激动的时代，因为现在由于测序技术的蓬勃发展，现在对生物的基因组会非常快速的获得，就可以大大推动合成生物学的发展。但是我想对于有机化学来讲，这是一个机遇也是一个挑战，在于有很多复杂的天然产物分子，其实跟自然界的方法相比还是低效的，药物大规模生产的时候，有些是需要用高产量的进行大规模的发酵，肯定合成生物学是有优势的。但是有机化学在精心化工品有一些优势，这里面有机化学也有它的优势。作为我个人来讲，最令人兴奋的一点，怎么把有机合成和合成生物学结合在一起，对有些分用化学合成的办法可以很快的构造，有些分子需要用酶的方法，怎么更有效的组合起来。就是回答一个最基础的问题，怎么样提高合成化学的有效性，合成化学是更目标导向的一个工作，我们有一个明确的目标，用不同类型的方法最终非常高效的把它做出来，就不再限定于你究竟是只用有机合成化学，还是用合成生物学，有可能两方面都需要用，这样才能产生最完美的效果。

　　余金权：我从不同的角度来说，合成生物学最大的发展方向还是能不能实现突破，我认为还需要一个新的突破，比如把氨基酸进行改变，DNA甚至也可以改变，完全像做化学一样，只是借它的一个壳子，灵魂是我们合成化学的灵魂，这个时候才是真正的合成生物学，目前离这个还差字很远。世界上已经开始考虑这个事情，只不过还没有完成，还在做，已经有很多进展，进来也许进行合成分子，这是不同角度的思考。

　　丁胜：换一个角度来问这个问题，我们自己目前能够推动或者改变自然的能力，例如合成化学，我们通过认知能够构建一些分子，改变已有的一些东西，我们的这个能力，我个人觉得比起来自然界的这些能力还是相当的渺小，从某种角度来讲，怎么利用自然界已有的这些能力，相当于生物合成的能力，能够开发更复杂的分子，你们认为人类有没有可能真正的能够进化？

　　余金权：我觉得比AI更快，化学分子水平去做将来比AI更快，当然AI也有可能打败我们，但是通过分子体系去控制可能是更好的可能性。

　　游书力：我同意几位的观点，我看到更多的是相互的促进，这种例子有很多了，合成生物学上一个天然产物，很多做有机合成的就是借助这样一个生物合成再去设计合成路线，显然是一个相互促进的过程，我没有看到竞争。可能某一个工艺，针对某一个厂来说，我到底用酶催化的方式，或者是用小分子催化的方式，我认为一直都是相互促进的。如果小分子催化的反应，是不是酶催化也能够学习这种，能不能把小分子催化做的事情再反过来。

　　余金权：但是非常难。

　　雷晓光：现在有很多做合成生物学的要对酶进行改造，酶的一个特点是选择性很强，所以适应性就比较差，有些酶的功能是比较转移的，很多人开始对酶进行改造，识别以前不能识别的，有机化学对合成生物学也是有促进的。

　　丁胜：我们听到了利用自然界的一些能力，同时利用人工智能，人为的这些能力，多学科交叉的去实现分子的构造，实现新的可能。第三个问题，台上几位能不能给大家分享一下在你们合成化学领域，你们自己钻研的领域，未来的挑战会是什么？

　　余金权：真的太多了，挑战真的是有点多，我随便举个简单的例子，我今天给大家讲的碳链，有十个碳原子，编辑到5号位，但是我希望在退休以前能够编辑到10号位，这是巨大的挑战。这个信息刚刚发出来，我们可以走到5号位，可以做大量的药，但是还是有一个挑战，能不能编到6、7、8、9、10，而且可以控制时间顺序，不能一锅进去顺序乱了，我还没有想好怎么做。

　　丁胜：就是更精准的编辑。

　　余金权：更长的距离，我们可以控制18个碳原子以外，长链的现在只能控制到5个碳原子，我们需要控制10个碳原子，那个时候有机化学会完全不同，可以远程的进行编辑。

　　游书力：今天我们讨论发明合成分子的新工具，我不太想说太多的东西来限制在座的，特别是年轻人的思维方式，我觉得这里面的问题真的是非常多，并不局限台上的某些问题，合成化学能不能把原料push更简单点，比如秸秆，催化的效率，催化的选择性更高一点，产物的应用性更好一些。我感觉这里面做的事情非常多，不想提太多来局限大家的思考。如果说一点我自己做的东西，解决的问题是很少的，任何一个反应拿出来我看都不满意，有太多的东西要做，问题非常非常多。

　　刘磊：对我来讲，做生物大分子的生物合成，目前看来有两个阶段性的梦想和挑战，短期来讲，我们能够更好的，更精准的获取我们随心所欲想要设计的精准复杂的生物大分子，目前仍然还有很大的挑战，我认为这是第一阶段的梦想。还有高阶段的梦想，回到有机化学自身，有机化学在历史上一直强调自己是改变世界的学科，之所以改变世界是因为创造出新的功能的分子，比如从染料，人造药物，一百年，两百年，甚至几千年后，是不是有机分子会有我们不知道的某种功能，那时人人都知道有这样的功用，但是我们现在的人类根本不知道，比如倒退500年，我们不知道能够让我们的液晶能够发光，这样才是更高阶段的梦想。

　　雷晓光：本身这个问题比较大，我只能就个人的研究工作做一些预测。我们一直是在做复杂天然产物的合成，对我来讲一个很重要的挑战，我们怎么样实现这些复杂分子的高效合成，甚至是完美合成，这是最需要有突破的。另外一方面，这也是有机化学本身学科发展的思考，究竟我们怎么能够去发现那些值得合成的分子？这其实是一个很重要的。如果去设想，我们可以推测出来的有可能存在的有机化学的分子，可能要有10的60次方个这么多，这完全是无限制的，可以合成任何结构的分子，另外一个问题，为什么要合成这些分子？这一点可能是非常值得所有有机化学家去思考的，我们为什么要去合成这个分子，究竟有什么样的功能值得我们去合成，这是大家都需要思考和回答的。

　　丁胜：简单的讲，能够合成就意味着新的可能，能够创造从前没有的，就可以探索新的可能性，前一段我听到一个比较有意思的说法，化学合成，或者说化学这门科学有相当广的应用，刚才几位大师也跟我们分享了合成不一样的东西，能够做药，能够做材料，包括我们用的手机表面的材料，都是通过合成产生的这些可能。也提到了学习科学，学习化学还能做什么？除了进一步的研发科学，探索科学，还有很多应用，还能够去做投资，去公司做管理，还能当校长，像清华的校长，从前北大的校长都是化学专业的，包括我们的总书记也是化学专业的，还能当最高国家领导人，所以学习化学，学习合成，意味着无限的可能。

　　下面把时间留给在座的听众，在座的听众有没有什么问题能够跟我们几位嘉宾互动一下。

　　提问：我是学生物的，我想问一下在座的有机化学大师，生命从化学来说有很多起源上的问题，从你们有机化学的角度，是不是同意这个观点？

　　刘磊：这样一个过程是大家认为的可能性理论，必然是这样的，是一种解释。我们现在有一种按照物理学理论是必须得存在的，我们所有的生命的镜像形式。糟糕的情况在哪里？镜像的形式，我们今天想要获得它，把它启动，看来还有很远的路要走，究竟在哪里，我们只能对着天想象，目前并没有一个路径。

　　雷晓光：比如定义有机化合物，碳氢氧氮，有可能存在的合理的结构有10的60次方个，可以想象这个化学的空间是无限的。在这个无限的化学空间里，肯定有无限的可能进行组合，就像碱基配对，所有支撑生命活动的这些基础的化学要素，都有可能从头颠覆重来，只有你想不到的，没有做不到的。

　　余金权：我非常喜欢这个问题，虽然我不能很好的回答这个问题，化学家有很多人在研究你的这个问题，谁在研究呢？包括我的同事就在研究，我可以提供一个很简单的答案，要回答你这个问题，生命的核心分成几个部分，其中一个最重要的部分就是（英文），还有一个就是（英文）…，还有一个方向，生命起源，必须要回到早期的时候，DNA是怎么过来的，怎么合成出来的，从化学的角度，我一个朋友做了很漂亮的工作，他的文章可以回答你的问题。

　　提问：七年前的时候我也在尝试做全化学合成，我发现一个问题，有机化学跟生物合成化学结合，是否有人反过来做，比如高分子化学的合成技术做到无限小，是否有人把这项技术控制到99%的很窄的区间，聚合度缩减到10，或者5，或者6。

　　丁胜：很专业的问题，回答的人简化一下科普性的，概念性的来回答下。

　　游书力：高分子我也是部分专业，我可以用我们所里面唐老师的话，高分子的聚合，它其实是用催化剂控制还是可以来实现的，他们有一个很完美的例子，从简单的乙烯分子，一个催化剂可以做成高分子量，就是全部线性的，完全是单一的链结构的。通过催化剂的改变，可以完全做成完全支链，强度比钢还要高，做成油可以代替高端的来做这个油。高分子里面，特别是控制，催化剂的控制上是有可能实现的，当然还是比较有挑战的，但是可以做的，我们唐老师有非常完美的例子来解决这样的问题。

　　余金权：要控制小分子的概念，我非常喜欢这样的思路，你将来可以去做教授，这是反向思维方式，更加不一样，因为很多人都是控制五千、一万，如果发明一个技术，全部是控制50，或者是20，就像刘磊说的，这是新一类的化合物，功能会不一样，这样的思路是非常好的。

　　提问：非常高兴听到这么精彩的论坛，我发现今天让我们现场的观众大饱眼福，不仅是领略到了科学的魅力，更领略到了科学家的魅力，人帅得不要不要的，声音还那么好听。我有一个太专业的问题，今天很巧，化学合成对人类的贡献，对世界的贡献非常大，我有一个不太专业的问题，化学合成对于人类未来的健康，生命的贡献，能不能让人更加年轻？今天是我的生日。前段时间在上海也见过余教授，想听各位教授从不同的角度分享一下。

　　丁胜：能不能永生？

　　余金权：如果永生要从生物角度去分析了，比较难，如果是抗衰老，现在已经有一些分子出来，今年有一两个非常好的分子出来，你可以去查一下，都是我的朋友，如果你需要信息可以找我，我可以给你引荐，一个是中国的女教授，做合成那个是美国人，真正做生物的是一个中国的女教授，号称可以延年益寿，但是目前只能实验于老鼠，您还得等等。

　　刘磊：延年益寿还是可以的，永生这个问题不是一个化学问题。

　　雷晓光：人如果活得更长，还要问另外一个问题，什么科学能够帮助地球容纳那么多的人，有机化学是很重要的科学。

　　丁胜：晓光讲得非常好，活的时间越长，疾病也越多，药物化学未来的环境，都依赖合成化学的工具来解决这些实际的问题。今天的对话因为时间原因到此结束，最后请四位嘉宾一句话献给我们的听众，这个活动也是在线，能够献给在线的，或者是未来的群众。

　　余金权：希望大家能够喜欢化学，特别是喜欢有机化学。

　　游书力：希望大家以后有机会的时候帮我们多正面宣传一下化学，拜托大家。

　　刘磊：希望未来合成化学能够继续改变世界的分子。

　　雷晓光：合成无止境！

　　丁胜：这次活动到此结束，谢谢大家！